【专家说】关于套细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展（上）

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【专家说】第七十七期 关于套细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展（上）

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Q1：套细胞淋巴瘤的概述

套细胞淋巴瘤是淋巴瘤众多亚型当中的一种，是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一个亚型。它的发病率约占NHL的5%~6%。
套细胞淋巴瘤主要分为三种，第一是原位套细胞肿瘤，即原位癌的概念，在临床上几乎不可能得以诊断。其它在临床上碰到的比较多的两种类型，一个是经典的套细胞淋巴瘤，另一个是白血病样非结性的套细胞淋巴瘤，即平时简称的惰性套细胞淋巴瘤。
经典的套细胞淋巴瘤相对比较有特征性。第一，它发病的年龄较大，中位发病年龄超过六十岁，第二，诊断时通常为进展期，多数伴有结外、外周血和骨髓侵犯。另外，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点。
原则上来说，原位的套细胞肿瘤是不需要治疗的，可以观察等待和定期复查，而复查的频率并不需要特别高。惰性的套细胞淋巴瘤的表现主要是骨髓、外周血和脾脏的侵犯，淋巴结的侵犯常常不明显。惰性套细胞淋巴瘤若附加一些其它基因的异常如TP53异常等，可能会转换为侵袭性的套细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤目前仍然认为是不可治愈的疾病，既往传统治疗中位生存期仅3~4年；近些年随着多种新药和新的治疗方法的发展，疗效得到了非常显著的提高。

Q2：套细胞淋巴瘤的确诊

从临床上来说，绝大多数的淋巴瘤患者早期并没有太多特异性的表现。套细胞淋巴瘤最常见的首发表现还是淋巴结的侵犯，但不一定发生在浅表部位，有可能发生在深部的部位。随着疾病的进展，除外淋巴结的侵犯，常见结外器官、甚至是骨髓和外周血的侵犯。因而套细胞淋巴瘤诊断的时候大多是Ⅲ/Ⅳ期，即进展期的患者。大约三分之二的患者有肠道的累及，骨髓和外周血的累及也是比较常见的。其他的一些临床表现包括淋巴瘤常见的B症状，比如明显的乏力、盗汗和体重减轻等，在进展期患者中接近一半者有这些表现。如出现这些症状，同时通过影像学和血常规等检查，发现有淋巴结、一些器官的肿大（特别是脾脏），或者白细胞增高且以淋巴细胞为主，这个时候需要警惕，应进行相应的检查。

病理检查是确定诊断的必要手段。套细胞的免疫表型和细胞遗传学具有一定的特征性。对于骨髓或者外周血侵犯的患者，虽然通过相关检查（如骨髓活检免疫组化、流氏细胞免疫表型、FISH等）可诊断套细胞淋巴瘤；但在有可能的情况下，应要进行相应淋巴结的活检病理检查。淋巴结病理检查应推荐切除活检，对于无法切除活检的患者，可采用粗针、多点穿刺；尽量避免空芯细针穿刺。取材良好、足量的淋巴结/组织病理，能够帮助更好的诊断和鉴别诊断；同时能够提供肿瘤增殖指数（Ki-67）等与预后密切相关的信息以及识别如母细胞变异性/多形性等高危亚型。

Q3：套细胞淋巴瘤预后的影响因素

为什么要分析预后因素呢？第一，在诊断后进行危险度分层，可有效对预后预测提供帮助；第二，可根据预后因素及危险度分层采取不同的治疗策略，主要目的是避免对低危患者的过度治疗和对高危患者的治疗不足。

套细胞淋巴瘤目前广泛应用的预后和危险分层模型为MIPI评分以及在这个基础上联合Ki-67的MIPI-c评分系统。MIPI评分根据年龄、体能状况、乳酸脱氢酶水平和白细胞计数等四个指标，将患者分为低、中、高危三个组。Ki-67增殖指数是独立于MIPI之外与预后密切相关的因素，MIPI积分系统结合Ki-67增殖指数进一步将患者分为低危、中-低危、中-高危和高危四个危险分层，能够更好地将预后良好和预后极差的患者识别。这些预后分层模型，都是基于既往化疗和免疫化疗时代建立的；在目前的新药治疗时代，需要通过临床试验进一步评价其价值和意义。近些年来，研究发现更多的遗传学和分子学指标与预后密切相关，将来需要发展和完善结合包括遗传学、分子学异常的更精确的诊断和预后体系。

Q4：基因检测技术在套细胞淋巴瘤中的应用

以染色体核型和FISH检查为基础细胞遗传学检查，如复杂染色体核型、17P缺失、CDKN2A缺失、MYC易位/扩增等，目前已证实能够为预后分层、以及进一步发展的危险度分层指导的个体化治疗提供比较多的依据。近些年快速发展的以NGS（二代基因测序）为代表的基因检测，目前最肯定和最有预后价值的是TP53突变，特别是涉及功能位点的双等位基因突变。另一方面，近来一些研究显示，如BTK、CARD11、NSD2、CDKN2A、MAP3K14和SMARCA4等位点的突变，可能与BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂维奈克拉的耐药相关。


然而，目前同时存在着另一方面的问题。现今进行NGS检测的公司非常多，其检测和报告的解读质量良莠不齐。不同目的的NGS检测，如肿瘤组织和液体活检，需要对应不同的测序平台和测序深度；同时对于结果需要良好的生物信息学分析，一方面对照去除体细胞突变的干扰，同时正确解读各种突变的意义。所以综合来说， NGS检测特别是液体活检的检测，目前尚未成熟，多用于研究阶段。