【专家说】徐卫主任详解慢淋与小淋的诊断及治疗

之家小编 · 发表于 2021-1-5 11:55:11

本帖最后由之家小编于 2021-5-7 13:22 编辑

【专家说】第七十七期慢淋/小细胞淋巴瘤的诊断及治疗

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Q1

什么是CLL/SLL

慢性淋巴细胞白血病在我们国家的发病率明显低于西方国家，这可能跟人种是有关系的。它的发病年龄在欧美国家的中位数是72岁，属于老年性疾病。在我国统计的中位年龄数据在65岁左右，也属于老年性疾病。

（CLL和SLL）从本质上来讲，这两个疾病是相同的，因为它们有相同的免疫表型。但是慢淋一般起源于外周血和骨髓，以一个白血病的表现为主，而小淋主要的起源是淋巴结。尽管它们起源的部位不一样、受累的部位不一样，但是它们的细胞本质是一样的，都是表达CD5、CD23，还有CD20、CD19等，都是惰性的B细胞淋巴增殖性疾病。

Q2

CLL/SLL的诊断

慢淋的诊断包括三个方面：第一个是外周血的单克隆B淋巴细胞大于5X10⁹/L。第二个就是形态，慢淋的细胞形态是成熟的、小的淋巴细胞，从形态学上来看有很少的幼稚细胞，主要是成熟的、小的淋巴细胞。第三个诊断标准是要有慢淋特有的免疫表型，应该是CD5阳性、CD23阳性，同时CD19阳性、FMC7阴性，CD22、CD79b是弱表达；另外膜表面免疫球蛋白是一个限制性的表达，表达κ或者是λ，也可以是双阴性；如果是表达κ或λ，相比其它的B细胞淋巴瘤也是弱表达。这是慢淋的诊断，要符合这三条标准。

如果外周血的单克隆的B淋巴细胞不足5X10⁹/L，但是病人有慢淋典型的免疫表型细胞侵犯骨髓所致的贫血症状，或者是血小板的减少，尽管没达到5X10⁹/L，也应该诊断为慢淋，这是新的国际慢淋工作组诊断标准里强调的一种。但是如果病人外周血的单克隆的B淋巴细胞不足5X10⁹/L，同时血常规报告中没有贫血指标，没有血小板的减少，本身没有任何症状，比如发热、盗汗、体重下降、乏力等，也没有肝脾淋巴结的肿大，这个时候可以诊断为单克隆的B淋巴细胞增多症，达不到慢淋的标准的。

另外就是要注意和小淋的鉴别。小淋的诊断是外周血的单克隆的B淋巴细胞小于5X10⁹/L，但有淋巴结的肿大或肝脾的肿大，也可以伴有其他症状。这个时候诊断为小淋巴细胞淋巴瘤，因为从外周血的诊断标准它是不够慢淋的外周血单克隆的B淋巴细胞大于5X10⁹/L的标准。

这一类的疾病，它们的免疫表型特征都是相同的。慢淋还要和其它的CD5阳性的如套细胞淋巴瘤进行鉴别。套细胞淋巴瘤和慢淋可以通过免疫组化来帮助鉴别，因为套细胞淋巴瘤CD23常常是阴性的，CD200是阴性的或弱表达；另外套细胞淋巴瘤有遗传学异常，它有11、14号染色体的易位，免疫组化项目里有CCND1的高表达，或者CyclinD1的高表达，还有SOX11为阳性，这些都可以帮助进行鉴别。

此外还有一些CD5阴性的，但外周血中同样伴有淋巴细胞的增高和白细胞的增高，这会诊断为CD5阴性的慢性B淋巴增殖性疾病。这一类型中又可以按照CD10阳性还是CD10阴性进行分类，CD10阳性的最常见的就是滤泡淋巴瘤了，它也可以表现为在外周血见到很多的淋巴细胞，而且这种淋巴细胞也是成熟的、小的淋巴细胞；CD10阴性的主要是根据CD103和CD123来判断，如果CD103、CD123为阳性，有可能就是毛细胞白血病，还有毛白变异型；毛白和毛白变异型又可以通过CD25和ANXA1分辨，还可以通过BRAF V600E突变等标记来帮助鉴别。CD103、CD123阴性的病人又可以去鉴别是否是脾边缘区淋巴瘤还是华氏巨球蛋白血症。华氏巨球蛋白血症是有特征的遗传学改变，就是MYD88 L265p位点突变。

脾边缘区淋巴瘤目前是一个排它性的诊断，因为诊断的金标准是脾脏的病理，但是很多病人其实并没有做脾脏的切除，现在WHO中关于脾边缘区淋巴瘤有一个最低的诊断标准，如果没有脾脏切除的证据，但是1）外周血的淋巴细胞在形态上面有一些绒毛，2）免疫表型的积分（慢淋的免疫表型积分是0-2分），3）通过用免疫组化去做骨髓的CD20阳性的细胞，是沿着血窦分布的。达到以上三个标准，也可以在没有脾脏病理的情况下，诊断为脾边缘区淋巴瘤。因此慢淋要和刚刚提到的这些慢性B淋巴增殖性疾病鉴别。

Q3

CLL/SLL影响预后的因素

慢淋的预后包括两个分期系统，这两个分期系统都是诞生于上个世纪七十年代和八十年代，在欧洲比较常用的是Binet分期；在美国、加拿大、北美地区比较普遍做的是Rai分期。这两个分期系统可以判断慢淋病人在就诊的时候处于疾病的什么阶段，早期阶段，有Binet A期或者Rai 0期；中期阶段，有Binet B期或Rai 1-2分；还有Binet C期，Rai 3-4分；分为低危、中危和高危。我们知道病人的分期情况，但后面发展的速度如何是没办法判断的，所以分期系统有它的局限性，因此还需要通过一些其它的预后指数来帮助判断后面发展的速度如何。

在2016年，诞生了一个慢淋的国际预后指数，叫做CLL-IPI。CLL-IPI诞生于免疫化疗时代，并不包括一些像BTK、BCL2抑制剂的治疗时代。在免疫化疗时代，入组的病人主要是使用留可然或者氟达拉滨，还有苯达莫司汀联合利妥昔单抗的临床研究。在总结了18个临床研究，针对了27个指标来进行分析以后，总结出5个指标是具有预后意义的，而且是具有独立的预后意义。这5个指标里面包括权重最强的P53基因的异常，包括突变和缺失，在这个积分系统当中达到了4分；还有IGHV的突变状态，在这个积分系统当中，如果它没有突变那么就是2分；此外还有一个就是β微球蛋白，如果大于3.5的，也是达到2分；另外还有分期，比如说Rai分期达到1分以上的，Binet分期是B期以上的，也是达到1分；此外，年龄大于65岁的积分达到1分。

这个积分，达到5个因素是满分10分，根据这个积分可以把慢淋病人分为低危、中危、高危和极高危。低危病人的5年生存可以达到90%以上，而高危病人的5年生存率只有20%左右。这个积分系统很好，但并不适用于新药，也就是说不适用于BTK抑制剂或者是Bcl-2抑制剂。因为从BTK抑制剂来看，它其实可以克服IGHV突变和无突变，就是可以克服无突变导致的不良预后。使用BTK抑制剂，IGHV没有突变的病人的预后是相同的。所以在新药时代，用什么样的积分系统来评估病人的预后，还需要大量的研究和很长的时间来总结。

Q4

CLL/SLL的治疗指征

慢淋病人一般在诊断后，并不是马上就需要治疗。对于没有治疗指征的病人我们不会去干预，只观察和等待，出现了治疗指征再进行干预。

治疗指征首先就是要看淋巴细胞的倍增时间是多少，也就是淋巴细胞超过了3万再开始计算倍增时间，3万以下先观察。达到3万以上后，所谓的倍增时间少于6个月意思就是比如现在是3万，然后不足6个月达到了6万，这是治疗指征；或者说两个月之内增长幅度超过了50%，淋巴细胞超过了45，那这个时候也判断是有治疗指征的；同样，如果出现了造血的衰竭，比如出现了贫血，血小板减少，也是有治疗指征的。

另外，也要看淋巴结的情况，如果单个的淋巴结超过10公分，或者是有症状的淋巴结。比如在咽部这个部位，可能长到3-4公分或者4-5公分，就会有明显的压迫症状，这时候也要治疗，就是有症状的淋巴结肿大。

还有就是脾脏。脾脏的肿大，一般是肋下大于6公分，但是有症状的脾肿大也要进行干预。此外，明显的乏力、盗汗，排除了感染性的不明原因发热，以及半年之内体重下降超过10%，这些也是治疗指征。

有时候慢淋病人会伴有免疫性的血小板减少或者是免疫性的贫血，这个时候不是治疗指征。可以使用糖皮质激素进行针对免疫性的治疗。当糖皮质激素或者常规治疗无效的时候，再进行针对慢淋的治疗。在这之前可以仅仅针对免疫性的血小板减少进行治疗。

Q5

CLL/SLL初治方案的选择

因为传统的药物对P53是不能够克服的，免疫化疗和传统的药物对IGHV无突变是不能克服的，所以接下来就要进行分层，也叫危险分层。

如果病人有P53基因异常，这时候不推荐进行传统的治疗，推荐在国内目前有的BTK抑制剂；有高危因素存在，比如说这个病人他有P53基因的异常，有P53基因的缺失，或者是有P53基因的突变，还有11q-， 11号染色体ATM基因的缺失，有IGHV无突变时优先推荐新药；对于年纪较大的这部分病人，还是选择新药会好一些， BTK抑制剂总体对比免疫化疗而言，它的副作用还是会小很多。

但是如果病人没有17p-，P53基因也没有突变，同时也没有11q-，IGHV又有突变的话，体能状态好的会推荐应用FCR；如果年纪较大达到65岁以上、体能状态又比较好的，可能会推荐BR；如果是年纪较大、体能状态不好的这部分病人，可能会推荐留可然联合利妥昔单抗的治疗。这些方案和传统化疗方案，在目前几个有前瞻性的头对头的研究里，它的PFS并没有明显的差别。

像FCR、BR这样的方案是有限期的，或者说有固定时间的治疗，一般不会超过6个cycle，有它的优势。所以要根据病人的体能、危险度进行分层。像FCR、BR、留可然这些药物对有高危因素的病人是不能克服的，17p-是无效的，有P53基因突变的也无效，还有对IGHV无突变的效果也不好，对11q-的效果不好，除此之外都可以根据患者的具体情况选择。

BTK抑制剂的治疗模式是无限期的治疗模式，一旦开始使用通常是不能停药的，那么什么时候可以停药？就是在疾病进展、BTK无效的情况下；还有不能耐受，出现副反应导致不能继续使用的，这才是BTK抑制剂的停药时机。除此之外，BTK抑制剂应该一直服用下去，就像糖尿病的药物一样，要控制血糖，还有像高血压的药物一样，要控制血压，如果中途停药了，会导致血糖升高、血压升高的情况。

Q6

CLL/SLL复发难治方案的选择

复发难治的慢淋，可能传统的免疫化疗效果不能克服，这个时候就需要一个新药的推荐。

BTK抑制剂的缺陷就是无限期的治疗，所以这种情况下，现在的治疗会去探索一些有限期的治疗模式，通过新药之间的联合，根据MRD检测，微小残留病灶是不是能够清除，如果能够清除，是不是可以停药？

停药、让疾病不再复发，甚至可以达到治愈，现在做了很多联合的探索。比如像BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的联合，BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂再去联合CD20单抗，包括利妥昔单抗，还有其它药物的联合，也有很多方案。此外还有BTK抑制剂和免疫化疗之间的一些联合，比如BTK抑制剂和FCR的联合，BTK抑制剂和FCG的联合，这些都可能达到很深的缓解，可能达到MRD阴性的缓解，从而让病人获得一个更长的生存，能够获得停药的机会。停药以后，而且是以MRD检测为阴性作为驱动，微小残留病灶消失了。这部分病人也许已经达到了一个很深的缓解，甚至从某种意义上讲就是治愈了。

目前这样的一些新药的联合都还在探索阶段，我们期待这些探索的成果能够为病人带来一个在临床上治愈的目的。

Q7

BTK抑制剂的不良事件及管理

第一代的BTK除了对BTK有抑制以外，还会对其它的激酶有作用。比如说对ITK、TEC、还有EGFR等，对其它激酶作用以后就可能出现脱靶效应。脱靶效应最多见的，最担心的心脏事件就是房颤和房扑的发生，这个是要注意的。如果心脏本身有问题，或者心脏本来有房颤或房扑的情况，其实更要注意。此外，用了BTK抑制剂以后可能有一部分病人会出现关节或者肌肉疼痛，一般都是在最初的几个月会出现，后面随着服药时间的延长，发生率会逐渐下降；此外还有一些病人会有出血的症状，出血主要的表现是皮肤黏膜的瘀斑或瘀点的情况，当然也不用特别担心，如果不是特别严重，观察即可。通常也会在最初几个月出现，后面随着暴露时间的延长，这个副作用也会慢慢降低；另外还有一些病人会出现腹泻的症状，腹泻跟EGFR的脱靶效应是有关系的，那这个情况要特别注意。

如果出现了这些不良事件，要根据不良事件的级别来判断。如果是三级以上的，可能就需要停药了。停药恢复以后还可以再进行原剂量的服用，如果仍然出现不良事件，就需要减量服用。如果是没有达到三级以上的副作用，尽量观察为主。

另外在服药期间，最关键的是药物之间的相互作用。其实真正出现了房颤并不怕，要请心内科医生来帮助判断要不要用抗凝药物，脑卒中风险是多少？房颤通常需要使用抗凝药物。本来BTK抑制剂就有出血的风险，再加上抗凝药物，风险就会更大。如果出现了房颤，又一定要使用抗凝药物的话，不推荐使用华法林，也不推荐使用影响血小板功能的阿司匹林，通常推荐使用新型的口服抗凝药阿哌沙班。但是阿哌沙班中国买不到，所以很多病人可能会用利伐沙班这样的抗凝药物。此外国外还会推荐使用低分子量的肝素——依诺肝素来进行抗凝的治疗。所以不是说房颤病人就不能使用BTK，只是说要判断到底要不要抗凝？如果需要抗凝，如何选择抗凝药物和BTK一起使用，如何降低出血的风险，这是非常重要的。

另外还要关注的是早期使用BTK时感染的风险是非常大的，尤其是真菌感染的风险。但是很多抗真菌药物和BTK之间会有相互作用，因此一般不推荐也不主张进行预防性的抗真菌药物的使用，但是要注意提高机体免疫力来减少真菌感染的风险。比如病人在治疗之前，可能要去检测免疫球蛋白，如果免疫球蛋白低，可以输注一些静丙球；在治疗过程当中也要检测免疫球蛋白，如果低也可以用静丙球。另外在指南里推荐在使用BTK之前要打疫苗，比如流感疫苗，主要是想在使用BTK的过程当中降低病毒感染的风险。

此外在国外也有报道，使用BTK以后出现乙肝病毒的再激活，因此在服药期间或服药之前，要进行乙肝病毒的两对半检查、乙肝病毒DNA的检查。如果表面抗原是阳性，并不是说不能服用BTK，还是可以服用的；甚至乙肝病毒DNA也是高于标准的，也不是说不能服用BTK。这时候应该将BTK抑制剂和抗病毒药物同时服用，现在用的最多的就是恩替卡韦。如果要更强一点的抗病毒药物，比如病毒载量很高，这时候可以用替诺福韦迅速把病毒载量降下来，然后和BTK抑制剂共同服药，这是安全的。在服药期间，尽管有很多病人的乙肝病毒是阴性，或者表面抗原是阴性的，但是核心抗体是阳性，乙肝病毒DNA也是阴性的，这种情况依然要进行抗病毒治疗，而且同时还要去监测（乙肝病毒DNA），因为这部分病人有可能会被忽视，以防出现乙肝病毒的再激活，这个风险是存在的。

Q8

BTK抑制剂的选择

BTK抑制剂已经上市了，第一个是伊布替尼，紧接着在国外上市的是阿卡拉布替尼（阿卡替尼），国内还有泽布替尼，还有即将上市的奥布替尼等，这些BTK抑制剂其实在结构上跟第一代的伊布替尼发生了一些改变，进行了一些优化。但它的作用机制都是一样的，都是针对BTK这个基因上的C481进行了一个共价的不可逆的结合。

因此，作用机制相同，而且大部分的耐药机制也是因为BTK基因上的C481结合位点的突变导致的，或者是它下游的PLCγ2突变导致耐药。因此对伊布替尼耐药的，通常对泽布替尼也是耐药的，对阿卡替尼也是耐药的，甚至对后面的奥布替尼也是耐药的，因为这几种BTK抑制剂都是相同的作用机制，都是共价的不可地结合BTK的。

它们的副作用可能会不一样。比如说，因为伊布替尼的副作用导致停药的，可以去选择泽布替尼，还有可以选择阿卡替尼，或选择奥布替尼。因为它们结构优化以后，可以使脱靶效应下降，而毒副作用大部分都是因为脱靶效应，比如伊布替尼的脱靶效应导致的。所以不良反应的出现，以及耐受性的出现是可以替换的，但是耐药、无效，替换是没有用的。

但也不用特别担心，现在还有新的BTK抑制剂，新的BTK抑制剂就是礼来公司的LOXO-305。它是一个非共价结合的BTK抑制剂，所以它的结合位点不是C481，所以完全可以克服前面因为C481突变，或者PLC γ2突变带来的耐药问题，因为它的作用机制是不一样的。

还有一个临床研究，就是BTK的降解，它不是和BTK结合去抑制，而是将BTK降解掉。所以它也可以克服前面共价结合BTK的耐药问题。所以不用特别担心，新药在不断的涌现，尽管放心去使用，耐药了也不用特别担心，还有新药在后面。

Q9

适用于CLL/SLL的其他新药展望

Bcl-2抑制剂目前在国内还没有上市，但是国外用得比较多。Bcl-2抑制剂主要是用于复发难治的、有高危因素的病人，高危因素指的是有P53基因异常的，Bcl-2抑制剂有一定的好的效果。很多临床研究，包括在中国做的注册研究都有针对有P53基因缺失或P53基因突变的人群做的。在复发难治里，其实很多Bcl-2抑制剂目前在国内或国外是一些联合使用，是一个固定时间的治疗，或者是有限时间的疗程设计。不像BTK抑制剂是一个长程的、无限期的治疗模式的设计。大部分现在推荐使用的可能还是要去联合，比如和某BTK抑制剂的联合，然后再去联合CD20单抗，这样效果可能会更好。

目前几个BTK抑制剂都有跟这两个药物的联合，比如说伊布替尼有联合，泽布替尼也有联合，阿卡替尼也有联合，这样三个药物的联合是目前新药联合中获得缓解深度最深，MRD阴性率最高，阴性后停药持续时间相对比较长的组合。

Q10

CLL/SLL随访的注意事项

有一部分病人是没有治疗指征的，没有治疗指征的这部分病人，不是放任，而是要进行管理。可以每2-6个月，复查血常规，医生会问你有没有症状，进行体格检查，看淋巴结和脾脏肿大的情况，主要的目的是要判断有没有达到治疗指征。

接受治疗的这部分病人，比如说采用了免疫化疗的这部分病人，治疗结束回家了以后，依然也要像没有治疗指征的这部分病人一样，每2-6个月进行随访和观察，医生会对你的情况进行记录，判断疾病的控制情况，是不是依然维持着缓解状态，还是说出现了疾病的进展（PD）了，或者是达到PD以后有没有再次达到治疗指征，这些是需要观察的。

（服用）BTK抑制剂，是一个长程的、无限期的治疗，随访是应该一直持续下去的。每个月去开药的时候，尽量去找看慢淋的医生来帮忙去开药。他会对你的情况最了解，然后会对你在服药期间有没有出现药物相关的不良事件进行询问。如果出现了不良事件，医生会针对你的不良事件的严重程度指导你是要停药还是要减量，还会指导你如何去观察有可能出现的不良事件。

#专家对你说

慢淋病友们，其实得了慢淋，不需要特别恐惧和特别担心，慢淋其实是一种惰性的B淋巴增殖性疾病。从统计上来看，有三分之一的慢淋病人尽管诊断了，但是终身是不需要治疗的，不会因为慢淋而影响到生存；还有三分之一的病人在刚开始诊断的时候是不需要治疗的，但是要进行严密的随访，可能会在随访的过程中出现了治疗指征，再接受治疗；另外还有三分之一的病人可能在就诊的时候就已经出现了治疗指征，需要治疗。

总体而言应该在医生的指导下进行科学的管理，合理的治疗，以及适当的运动，健康的生活，均衡的营养。对于慢淋，我们是可愈可求的。