放射免疫药物Zevalin的简单介绍

橙色雨丝 · 发表于 2015-1-2 10:53:23

本帖最后由橙色雨丝于 2015-1-2 11:06 编辑

2002年2月19日，Zevalin（ibritumomab tiuxetan）成为第一个得到FDA批准的放射免疫治疗药物，适用于复发的或顽固性低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤患者。

Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗体ibritumomab通过稳定的巯基共价键与连接螯合剂tiuxetan化学结合而形成的一个免疫轭合物。它可与111In或90Y形成稳定的、具有严格构象的络合物。I期临床试验推荐的标准给药方法是第1天注射美罗华250 mg/m2，目的在于清除外周B细胞从而有利于放射性同位素最大限度地富集于肿瘤；随后注射185 MBq 111In-Zevalin，然后分别三次全身扫描，目的在于观察肿瘤部位能否摄取Zevalin，如果扫描结果呈阴性，即肿瘤部位不能浓集111In-Zevalin，则该病人无法用90Y-Zevalin治疗；第8天再予美罗华250 mg/m2注射，随后注射14.8 MBq/Kg (0.4 mCi/Kg，<118 MBq) 90Y-Zevalin。在一项III期临床随机对照研究中，143例化疗耐药的滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤被随机分为两组，一组在美罗华250 mg/m2静脉用药后接受90Y-Zevalin 0.4 mCi/kg治疗，另一组仅接受美罗华375 mg/m2静脉用药，给药周期为每周一次，共4次。结果Zevalin治疗组患者的总缓解率为80%，其中完全缓解率为30%，CRu为4%；而美罗华治疗组患者的总缓解率为56%，其中完全缓解率为16%，CRu为4%。

Kaplan-Meier生存分析显示Zevalin治疗组和美罗华治疗组的中位缓解期分别为14.2个月和12.1个月 (P =0.6), 疾病进展时间分别为 11.2个月和10.1个月 (P =0.173)，缓解时间不低于6个月的发生率分别为64%和47% (P =0.030)。可逆性骨髓抑制是 Zevalin的主要毒性。另一项研究显示，57例美罗华耐药的患者接受90Y-Zevalin治疗，总缓解率为74%，其中完全缓解率为15%。ASCO 2006报道了56例初治套细胞淋巴瘤患者入组的一项II期临床试验。所有患者接受4个疗程R-CHOP方案治疗，肿瘤稳定或缓解患者接受90Y-ibritumomab tiuxetan 0.4 mCi/kg治疗。其中53%患者出现严重或致命性中性粒细胞减少。完全缓解率为14%，部分缓解率为58%。本研究提示R-CHOP方案治疗后采用放射免疫治疗可能是一种具有良好前景的治疗方案。

2003年，FDA批准Bexxar（tositumomab 和碘-131标记tositumomab）用于治疗Rituximab单抗难治性且化疗后复发、CD20阳性、伴或不伴转化的滤泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛兰素史克公司和Corixa公司联合开发。131Ⅰ半衰期为8.04 天，发射β、γ射线。β射线用于杀伤肿瘤细胞，γ射线用来示踪显像。使用131Ⅰ具有以下优点：标记物性质稳定；标记方法多样、技术成熟，标记率高；既可以治疗又可以显像；临床使用时间长，经验丰富，相对价格低。但是也有一定的缺点，主要包括需要封闭甲状腺、病人给药后的管理和对周围环境的放射性污染。一项多中心III期临床研究评价了Bexxar一个疗程用于60例先前中位化疗疗化疗耐药的低度恶性或转化型低度恶性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受过两个以上方案化疗。与患者接受上一个合理化疗方案（LQC）的总缓解率28%（其中完全缓解率3%）相比，Bexxar治疗这些患者的总有效率为65%（其中完全缓解率17%）(P <0.001)。另一项类似的研究显示，Bexxar对美罗华耐药的非霍奇金淋巴瘤患者的总缓解率为58%，其中完全缓解率为20%。

在副作用方面，Zevalin和Bexxar均可引起与美罗华相似的输液反应，骨髓毒性也是其主要毒副反应。3度或4度白细胞减少和血小板减少较为常见，并常发生于治疗后5-7周，并在2-4周后恢复。约5-7%接受Zevalin和Bexxar治疗的患者因感染需要住院治疗。少部分接受Zevalin和Bexxar治疗的患者可出现骨髓增生异常综合症和急性白血病，但这些病人往往先前接受过烷化剂治疗。研究还发现，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重，则更多的放射性同位素聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治疗前，必须仔细评价患者骨髓情况。淋巴瘤骨髓侵犯超过25%或发现骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治疗。

其他可用于放射免疫治疗的同位素还有67Cu-、125I、186Re、188Re、212Bi和211At等。
在ASCO 2004会议上报告了化疗后放射免疫治疗作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗的三项II期临床研究。所有三项研究联合组的完全缓解率均超过80%，而且患者耐受性良好。其中仅Leonard等开展的研究随访了4.4年，但中位无进展生存期仍未达到，72%的肿瘤完全缓解患者仍处于完全缓解状态。进一步结论仍需长期随访。