ASH:老树新花：苯达莫斯汀

孔雀河

      苯达莫斯汀作为惰性淋巴瘤的有效治疗药物，已经在临床得到充分的应用与肯定。第56届美国血液学年会上在霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗领域都有苯达莫斯汀活跃的身影。

      最令人印象深刻的是来自Dana-Farber癌症中心和哥伦比亚大学医学中心的苯达莫斯汀联合CD30单克隆抗体brentuximab vedotin治疗复发耐药的霍奇金淋巴瘤的研究结果。【摘要293、3084】

      一项1/2期、单臂、开放性研究评价了这一组合治疗对一线治疗耐药或复发的霍奇金淋巴瘤患者的疗效与安全性。患者门诊静脉输注药物，方案为：brentuximab vedotin 1.8 mg/kg，d1，苯达莫斯90 mg/m2 ，d1-d2，每3周为一个周期，共6疗程。2疗程后患者可以随时进入自体移植，移植后可以接受brentuximab vedotin 的单药维持治疗，最多16剂。45例患者中，58%处于复发状态，42%对一线方案耐药。首诊至复发的中位时间为13.1个月（范围3-98个月）。完全缓解率高达82%，总体反应率高达94%。大部分患者在2疗程后达到CR(24/28)。CD34+干细胞采集数量可以达到4.3 x106 (range, 1.7- 16.0 x106)。摘要报告已有20例患者顺利进入移植阶段。治疗毒性主要来自输注反应。可以通过输注药物前糖皮质激素和抗组胺药物有效控制。

      另一项1期研究挑战的是既往重度治疗复发耐药的霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤患者。28例患者中27例为霍奇金淋巴瘤患者，1例为间变大细胞淋巴瘤患者。既往接受系统治疗的中位数为5（范围1-14），17例患者既往接受过自体移植，11例有放疗病史。经过剂量探索，最大耐受剂量为brentuximab vedotin 1.8 mg/kg、苯达莫斯汀90 mg/m2。27例可评价疗效的患者中2例（27%）达到完全缓解，10例为部分缓解，总体有效率44%。10例患者处于疾病稳定状态。而9例有brentuximab vedotin治疗史的患者反应率仍可达44%，4例有苯达莫斯汀治疗史的患者反应率达50%。

       意大利的两组研究把利妥昔单抗联合苯达莫斯汀方案的治疗对象放在老年弥漫大B细胞淋巴瘤的患者。[摘要623、4429]II期的前瞻性研究对初诊多发基础疾病的老年DLBCL患者进行治疗。利妥昔单抗375mg/m2，d1，苯达莫斯汀为90mg/m2，d1-2，28天一周期共6周期治疗。在49例中位年龄高达82岁的高龄患者，83%的患者按时足剂量完成了治疗。研究的中期分析显示23例可评价疗效的患者总体反应率为56%，其中完全缓解率为39%。而回顾性的多中心研究则在43例复发耐药DLBCL老年患者进行了方案的评价。苯达莫斯汀有90mg/m2，70mg/m2，d1-2，两个剂量方案。这是一群高龄、一般状况差、并发疾病多、高危晚期的患者群。总体反应率47%，其中完全缓解率28%，部分缓解率19%。中位生存时间16个月，中位无疾病生存时间8个月。治疗毒性中等。

笔者评论：

      随着淋巴瘤研究的进展，人们对淋巴瘤的发生与发展有了深刻认识，治疗上靶向药物的崛起成为必然。但是淋巴瘤并非单基因疾病，生物学上的复杂性与多样性决定了针对单一通路的靶向药物并不足以彻底清除瘤细胞。因此，时至今日细胞毒药物仍然具有存在与应用的价值。

     苯达莫斯汀可以说是东德科学家智慧的充分体现，人工合成了这一同时具有嘌呤类似物的结构特点的烷化剂。而前期在惰性淋巴瘤中的出色表现，令人印象过于深刻，几乎湮灭了它治疗其它类型淋巴瘤的光芒。实际上，作为一个烷化剂就像是经典CHOP方案一样，非特异性的作用机制和良好的耐受性使它足以担当各种类型淋巴瘤治疗的骨干。

      联合CD30单克隆抗体，对一线治疗复发耐药的霍奇金淋巴瘤的完全缓解率和总体有效率可以达到82%和94%。这样地一组数字足够具有震撼力。还有门诊治疗的设计，是良好安全性的信心体现。对于重度治疗仍然失败的高难度病例，完全缓解率27%，总体有效率44%，也是不错的表现。

      重点在缓解以后怎么办。复发耐药的霍奇金淋巴瘤的标准处理仍旧是挽救性化疗，然后敏感者自体移植。CD30单克隆抗体与苯达莫斯汀的免疫化疗组合可以为绝大多数一线复发耐药的患者提供化疗敏感的状态，并且没有过度的骨髓抑制，不影响自体干细胞采集，患者最终可以成功走向自体移植。

      那么高难度的重度治疗失败的患者呢？进入到CD30单克隆抗体维持治疗？二次自体移植？异基因移植？新药临床试验？也许现在还选不出最佳答案。不断追求是对的，但是仍可以在貌似没有办法再有效治疗的患者获得40%以上的治疗反应，甚至1/4以上的完全缓解，无疾病进展时间达到9个月，感恩更是对的。

      老年DLBCL并不少见，对于“unfit”的患者群，合理地牺牲疗效换来足够的治疗安全性是主要治疗策略。对于超高龄、基础疾病多、一般状况差、高危晚期的患者群，恐怕最合理的策略应该是充分安全的基础上尽量获得疗效。苯达莫斯汀与利妥昔单抗的联合方案应该说很好地达成了疗效与安全性的平衡。

笔者寄语：

       我希望病人和医生都能知道世界上发生了什么，那些足以帮助他们摆脱困境的事情。

笔者简介：

北京大学人民医院 血液科 杨申淼

擅长：恶性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的诊治

门诊：周二下午（慢淋，淋巴瘤专病门诊）
周三上午（专家门诊）

我是宇宙

感谢分享，滤泡2级4期的话面临初治方案的选择，有两个问题比较争议的焦点：1为什么年龄问题成为选择方案的因素？如果身体素质好，同等包块同等suv 值的情况下，为什么要年龄小的选chop 年龄大选苯达呢？当然靶向药物首选加罗华联合治疗。2苯达适用的所谓大包块，正如年龄问题的矛盾一样，到底是7公分一下用苯达还是10公分以下用苯达，如果是7.1呢？如果是10.1呢？辛苦板主谢谢

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