周小鸽教授解读：B淋巴细胞的分化过程

家宝的姑姑

我们要认识这30个淋巴瘤，见图1，怎么去认识它？病理医生如果不是专门搞淋巴瘤的，可能会感到很困惑、很头疼的，那么临床医生就更困惑了、更糊涂了，不知道怎么弄，我们要认识这麽复杂的淋巴瘤，我们应该去掌握它的一些规律，我们必须从最基础的、正常的过程开始，才能认识这些淋巴瘤。
好,下面我们看第2图。

正常的淋巴组织包括了两大类：一个叫做中枢的淋巴组织，也叫做未成熟的淋巴组织，就是我们说的幼稚的淋巴组织、淋巴细胞。
幼稚的B细胞在什么地方呢？在骨髓里面,骨髓是B细胞的中枢，幼稚的B细胞是在骨髓里面成熟，成熟以后它才迁徙到外面来，到了外周的淋巴组织。
T细胞它的中枢在什么地方？在胸腺，T细胞成熟是在胸腺，成熟以后它才迁徙到外面来。
外周的淋巴组织包括了常见的淋巴结、脾脏、扁桃体、还有皮肤粘膜散在的淋巴组织和淋巴细胞，这些都是外周的淋巴组织。
刚才我们在分类里面说T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤分成了前驱的、幼稚的，那么从骨髓和胸腺里面幼稚细胞发生都是幼稚的、前驱的淋巴瘤，而外周成熟的淋巴组织发生的淋巴瘤都是外周的淋巴瘤，或者成熟的淋巴瘤。
下面我们看图3。

这个图是非常重要的。对于我们理解这十几个B细胞淋巴瘤很有帮助。这个图有四层含义，另外根据这张图我还要谈到两个问题。
第一层含义：幼稚的B细胞最初是在骨髓里边，最初是干细胞然后往B细胞分化，是前驱的B细胞，这个细胞中等大小、有个核仁。这种细胞如果分化成熟以后就迁徙到外周的淋巴组织里，比如：淋巴结、扁桃体等，如果我们用淋巴结做一个例子，这个大的椭圆形就是一个淋巴结，那么，刚好成熟的淋巴细胞就是B１细胞，我们也叫做“童贞”细胞，就是没受到过抗原刺激的细胞，它是最小的淋巴细胞，迁徙到淋巴结皮质聚集成一堆，我们把它叫做：初级滤泡，如果不受到抗原刺激，就一直呆在这里。一但受到外来抗原刺激，B１细胞开始分化，有两个途径：一个是往上，马上变成了大细胞，变成了活化的淋巴样母细胞或免疫母细胞，免疫母细胞实际上也是一种活化的淋巴样母细胞，只是形态比较独特，有个中位的核仁，胞浆比较丰富。另外，活化的淋巴样母细胞也是一种大细胞，有多个核仁，核仁靠边，这种细胞是一种分裂状态，很活跃，当这些细胞进一步分化，可变成比如说：浆母细胞，再分化成浆样细胞、浆细胞，最后变成了浆细胞，浆细胞是B细胞分化的最后的一个阶段．是终末的细胞，是执行功能的细胞，是产生抗体的细胞。所以说，浆细胞是B细胞的最后一个阶段．这是第一个分化的过程．B１细胞受到抗原刺激，第二个分化途径，就是细胞变大，变成了滤泡母细胞，然后再进一步分化，很快！滤泡母细胞很短暂，它很快就分化成了中心母细胞，中心母细胞再进一步分化成熟变成了中心细胞，从中心母细胞的大细胞变成了中等大小的细胞、核不规则的细胞，这种细胞就相当于大细胞象是脱水、萎缩、皱巴才能够缩小，所以说，它的核是不规则的，我们看到那些中等大小、不规则的细胞就是中心细胞．当有了中心母细胞和中心细胞以后，原来的初级滤泡就有了生发中心，有了生发中心的滤泡就叫做次级滤泡．中心细胞如果跟抗原信息吻合上（通过树状突细胞把抗原信息传递给中心细胞），中心细胞就进一步分化就出去了、成熟了，如果中心细胞没有跟抗原吻合上，那么，中心细胞就凋亡了．所以说，在生发中心中我们可看到很多组织细胞吞噬了很多核碎片，这些核碎片就是凋亡的中心细胞．如果中心细胞成熟、出去以后，它就可以变成了边缘带细胞，在进一步成熟以后，就变成了B２细胞．B２细胞就是我们所说的记忆细胞，受到抗原刺激以后，最后免疫反应还会留下一部分细胞，作为记忆细胞接受第二次抗原刺激时，可以迅速反应，这就是B２细胞．当B２细胞和边缘带细胞可以进一步分化成熟变成浆细胞．这时的浆细胞跟刚才一样也是终末细胞，也产生抗体．但是，这两条途径分化出来的浆细胞产生的抗体是不一样的，从上面的途径分化出来的浆细胞产生的是非特异性抗体，从下面的途径，经过生发中心出来的，是产生特异性抗体．所以说，如果我们做个比喻的话，上面的分化过程浆细胞产生的是炮弹，而下面经过生发中心出来的产生的抗体是导弹，专门针对抗原去进行反应的；那么，生发中实际上就是导弹的加工厂．现在我们清楚，为什么生发中心能够制造导弹，就是由于生发中心这些细胞经过了基因重排、经过了自身的突变、经过了自然的选择，只有经过自然选择的中心细胞跟抗原吻合上了，它才能出去，没有选择上的中心细胞，它自己就凋亡了．所以说，凡是选择上的这些都是能够针对抗原的细胞，它产生的抗体是一种特异性抗体．这是第一层含义．就是这个图的直接含义．
第二层含义：我们现在都知道，淋巴瘤的发生和其他有些肿瘤发生是不一样的，其他肿瘤发生往往从干细胞就开始了，所以，有些提法就说：你不要说它是哪一源，你就说它是分化就行了．因为你弄不清楚它是从哪地方来的，往往是从干细胞来的，但是，淋巴瘤往往不是这样的，淋巴瘤的产生往往是在这些正常的淋巴细胞分化的某一个阶段出了问题，它变成了淋巴瘤．比如说，在骨髓里的这些细胞：干细胞或者前B细胞、前驱B细胞，如果这个细胞发生了问题，变成了淋巴瘤，就叫做急性淋巴细胞性白血病或者前驱淋巴母细胞淋巴瘤；如果B１细胞出了问题，它可以发生两个淋巴瘤：一个是套细胞淋巴瘤，第二个是小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病．如果是生发中心里的这些细胞出了问题，它变成了淋巴瘤有四个：一个就是滤泡性淋巴瘤，这个细胞成分就是中心母细胞和中心细胞构成的，从形态学上看就象滤泡一样，一个结节、一个结节，保留了原来滤泡的形态；第二个是从滤泡母细胞发生的淋巴瘤----博基特淋巴瘤；第三个从中心母细胞发生的淋巴瘤----弥漫大B细胞淋巴瘤；还有一个淋巴瘤，认为从生发中心来的----霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤认为是从生发中心细胞或者是经过了生发中心细胞发生的淋巴瘤，因为从现在遗传学上来看，它都是有基因重排，并且经过了自身突变，所以说，一定经过了生发中心．我们把生发中心里细胞认为可以产生四个淋巴瘤．当中心细胞出来以后到了边缘带,边缘带产生的就是边缘带的淋巴瘤,在分类中间,有三个边缘带的淋巴瘤,一个是淋巴结里边的边缘带细胞淋巴瘤,还有一个是脾脏边缘带B细胞的淋巴瘤,再一个是黏膜相关组织的边缘带细胞发生的淋巴瘤.是根据它所在的器官或部位,是哪种边缘带细胞就发生哪种淋巴瘤.到了B2细胞出了问题,只有一个淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病.如果是浆细胞出了问题,就是浆细胞瘤、恶性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、重链病、轻链病等；如果是浆样细胞出了问题发生的淋巴瘤，就是淋巴浆细胞淋巴瘤，如果是上面这两个：免疫母细胞或活化的淋巴样母细胞发生了问题产生了淋巴瘤，就是弥漫大B细胞淋巴瘤．弥漫大B细胞淋巴瘤可以从两个地方产生，一个是从生发中心里的中心母细胞产生的淋巴瘤叫做弥漫大B细胞淋巴瘤，一个是从外面的免疫母细胞和活化的淋巴样母细胞产生的淋巴瘤．所以说，它的来源不一样，预后是不一样的。从生发中心里产生的淋巴瘤５年生存率可达到７４％，而生发中心外面的活化的淋巴样母细胞、免疫母细胞发生的弥漫大B细胞淋巴瘤５年生存率只有３０％多，相差了一倍，平常的病理工作中、报告中我们要把这两个类型的弥漫大B细胞淋巴瘤分出来；以后我们在讲到弥漫大B细胞淋巴瘤的时候，我们会详细讲怎样把这两个淋巴瘤区分开来。第二层意思就是这些分化的细胞对应的淋巴瘤。
第三层含义：我们从这张图上可以看得出来，这些淋巴瘤的恶性程度．左边的这些细胞是幼稚的细胞，应该是长得很快的，说明恶性度高，长得慢的恶性度就低，幼稚的细胞当然就长的很快；到了最右面浆细胞、B２细胞生长很缓慢，它的恶性程度就低；我们对恶性程度的划分，一个是根据５年生存率来划分，就是说，５年以后还有多少人活着，比如说，还有７０-８０％的人还活着，恶性度比较低，如果只要２０-３０％的人活着，说明恶性度比较高，如果５０％左右还活着，恶性度在中等．第二个划分是根据自然生长速度，比如说，有些淋巴瘤恶性度很高，计算时间用周或月来计算，就是说，如果按照自然发展、不进行治疗，有些高度恶性的淋巴瘤：淋巴母细胞淋巴瘤、博基特淋巴瘤几个礼拜或者几个月就死掉了；但是，一些低度恶性的淋巴瘤可以长几年、十几年，是用年来计算的．用２个指标来衡量恶性程度。这个图，左边的就是长得快的，越左边的发生的淋巴瘤恶性度越高，越往右边恶性度越低。但是，有一个例外，滤泡母细胞在中间，在中间的这部分相当于中度恶性，滤泡母细胞产生的是博基特淋巴瘤，它的恶性度是非常高的，是最高恶性淋巴瘤其中之一，这是一个例外。从这里边知道的第三个含义，即可以看出它的恶性程度。
第四层含义：我们通过这个图可以看出淋巴瘤和年龄的关系，淋巴瘤常常与年龄是相关的，有些淋巴瘤多数就是发生在小孩，有些淋巴瘤多数就是发生在老年人，有些主要发生在成年人；我们可以看出，左边的这些细胞是幼稚的细胞，在儿童中身体里幼稚的细胞就相对比成人多些，而成人和老年人右边的细胞就多些，特别是老年人，经过了一生的生存，受到了无数次抗原的刺激，身体里右边浆细胞、小淋巴细胞就多的多了，容量大，发生淋巴瘤的几率也就大些，左边多半是小孩的，右边的是成年人的，比如说，浆细胞淋巴瘤现在把它归成老年病了．我们知道了这些以后，对于我们的判断是有帮助的；比如说，来了个小孩，看到了大量的浆细胞，你如果诊断是浆细胞瘤，你可要小心！是不是错了？！因为浆细胞瘤是老年病，基本上都发生在老年，很少很少发生在小孩．你可能是把浆细胞肉芽肿当成了浆细胞瘤．这很重要！小孩常见的淋巴瘤主要有四个．第一淋巴母细胞淋巴瘤，就是前B细胞发生的淋巴瘤，这是最常见的，T细胞或B细胞的；第二个是霍奇金淋巴瘤，是小孩常见的；第三个是间变性大细胞淋巴瘤；第四个是博基特．当然，还有小孩特有的皮肤或淋巴结发生的EB病毒相关的慢性活动性EB病毒感染以后，最后发展成的淋巴瘤，这是小孩所独有的；主要是前边四个，我们平常如果见到一个儿童，特别１６岁以下或２０岁以下的，首先考虑这四个淋巴瘤，不要去撒大网，３０几个淋巴瘤都去考虑，你先考虑这四个淋巴瘤，把这四个淋巴瘤除外了以后，再考虑其他淋巴瘤．我们遇到好多病例，在其他单位转了好大一圈，做了很多免疫组化，但是．就是忘了这四个．你拿到以后先考虑这四个，这四个是比较容易诊断出来的．霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤都是大细胞，在形态学上容易看出来的，做一个CD３０，这两个都是阳性的，很重要．淋巴母细胞淋巴瘤，你想到了，做一个TdT，只要你看到中小细胞的、弥漫的、单一的、核分裂多的，你要考虑到淋巴母细胞淋巴瘤和博基特，如果TdT阳性，淋巴母细胞淋巴瘤，如果Ki-67超过９０％接近１００％要考虑到博基特淋巴瘤．这四个淋巴瘤是比较容易除外的．但是，你如果不知道小孩主要就发生这些淋巴瘤，你会去撒大网，因为９５％以上的小孩发生的淋巴瘤就这四个淋巴瘤，不会是其他那些．其他好多比如说，弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，更别说小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘带的淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤在小孩子基本是见不到的，不要轻易在小孩诊断这些淋巴瘤，你要小心，如果诊断了你可能错了！除非你证据非常可信、可靠，有形态学的，有免疫表型的，这些证据非常充分的你可以诊断．这是第四层含义，与年龄的关系．
另外有两个问题：
第一个问题：因为我在跟很多临床医生介绍淋巴瘤的时候，他们经常提出问题，现在WHO分类把白血病和淋巴瘤都放在一起了，淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤都放在一起。白血病病情重的多，临床症状也不一样，治疗方案也不一样，预后也不一样，怎么会放在一起？临床医生没法理解。但，实际上他们本质是一样的，从形态学上都是小细胞，形态都是一样的，从免疫表型上都是一样的，遗传学上来看都是一样的，唯一不一样的就是临床表现不一样；有的是以肿块形式表现出来，它叫做淋巴瘤，有些是以播散的形式、以白血病的形式出现的，叫做白血病。为什么临床会出现治疗方案不一样，预后不一样的现象呢？我的理解是：因为淋巴瘤从肿瘤细胞的数量比白血病的细胞数量往往要小得多，因为白血病累及到全身，肿瘤细胞的负荷要大得多，在治疗当中要杀死不一样数量的细胞，用的方案肯定不一样，白血病用的方案肯定要强一些，这是第一点。第二点，如果只是在淋巴结有肿瘤的话，即使是全身的淋巴结都受到累及了，最多是属于Ⅲ期，一旦骨髓有了累及，就是Ⅳ期了，白血病就是有骨髓病变．在不同分期中用的化疗方案上是不一样的，但是，它们的本质是一样的，都是同样细胞来的．现在世界卫生组织分类中把白血病和淋巴瘤是放在一起的，但这里只是指淋巴细胞，其他的，如粒细胞的，是单独的，另外再说。
第二个问题：在临床上很多临床医生的概念：淋巴瘤是淋巴瘤、浆细胞瘤是浆细胞瘤，完全是不一样的两个疾病，不认为浆细胞瘤是淋巴瘤，多发性骨髓瘤就是多发性骨髓瘤，不叫做淋巴瘤．大家都知道，浆细胞就是淋巴细胞的一种，只是说分化到最后的一个细胞，浆细胞瘤应该叫做浆细胞淋巴瘤，这是毫无疑问的．所以说，在世界卫生组织分类中，把浆细胞瘤放在淋巴瘤中间，没有单独的浆细胞的分类．为什么临床医生会有这种样不同看法、体会和认识呢？原因是这样的，多发性骨髓瘤是发生的骨头里，由于发生的部位比较特殊，在骨头里有了就会破坏骨，在X光、在一些骨扫描中就可看到骨的破坏，这是一种独特的表现．其他淋巴瘤一般不出现这种现象，实际上已经累及到骨了．第二个因为造成了骨的破坏，它会选择疼痛，会有骨痛的症状，其他淋巴瘤都是无痛性肿块．第三个，由于骨头的破坏，钙的释放，血液里的钙增高，会有高血钙症状．第四个，正是由于浆细胞能够产生抗体．能分泌抗体，由于抗体在人体中的沉积，可产生一系列由于抗体沉积引起的一系列症状，是其他淋巴瘤所没有的，所以，临床上感觉这是一个很独特的东西，把它当作一个独立的病来看待，与淋巴瘤没有关系，实际上这是不对的！浆细胞瘤也是淋巴瘤，只是一种特殊类型的淋巴瘤，这就是这个图所涉及的一些内容，因为今天讲的比较慢，所以把它讲细一点.
下面图4。

就不详细讲了，这是上面一个示意图的一个文字化，大家可以下去看一看.

未完连载，转自病理网。

鑫淼

拜读此文后 对淋巴瘤的认识提高很多了 周教授了不起

家宝的姑姑

鑫淼 发表于 2015-2-1 14:17
拜读此文后 对淋巴瘤的认识提高很多了 周教授了不起

是呢专家

行客了凡

这个全部文章的连接能发一下吗？

martinskyer

周教授是淋巴瘤权威我们医生也是向他学