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20年来，自体造血干细胞移植（ASCT）化疗敏感的难治、复发的霍奇金淋巴瘤患者的标准治疗方法。而brentuximab vedotin(SG-35)是一种单克隆抗体与药物的共轭（ADC）制剂，由CD30单克隆抗体通过一个可被蛋白酶裂解的链接物连结了一个微管破坏剂MMAE，在2011年8月获得了美国FDA批准用于治疗复发或耐药的霍其金淋巴瘤。既往的研究结果表明brentuximab vedotin 可以令更多复发耐药患者获得疗效进而达到ASCT前”化疗敏感”的要求，也可以对ASCT后疾病进展的患者有所帮助。在第56届美国血液学年会的《淋巴性肿瘤的临床结果：自体移植》的专题会议上，brentuximab vedotin在ASCT后作为维持治疗的研究报告提出了有效治疗复发难治霍其金淋巴瘤的新模式【摘要673】。
AETHERA试验是一项随机双盲有安慰剂对照的3期多中心临床研究，评估ASCT后brentuximab vedotin的早期应用是否可以预防复发。 327例患者接受了治疗。中位年龄32岁。既往系统性治疗的中位数为2（范围2-8）。78%的患者存在疾病进展的多重危险因素。研究要求受试者在移植时疾病状态≥SD（疾病稳定状态）。患者被分层进入三个高危组：一线治疗耐药（196例，60%）；一线治疗后<12个月复发（107例，33%）；和一线治疗后≥12个月伴有结外疾病的复发（26例，8%）。ASCT后，接受brentuximab vedotin 1.8mg/kg，3周一次以及最佳支持治疗或安慰剂加最佳支持治疗，共16个周期（约12个月）。如果发生疾病进展，则终止研究，并可以请求揭盲。如为安慰剂组可以通过进入其他临床研究方式或购买应用brentuximab vedotin。 中位随访2年。口头报告里发布的数据为接受brentuximab治疗的患者无进展生存率(PFS)为65%，安慰剂组为45%。所有亚组中，维持治疗都有获益。总生存率88%，治疗组之间无显著差异（P=0.62）。终止治疗的主要原因是疾病进展（n= 93，28%），不良事件（n= 61，19%），患者意愿（n= 15，5%），和研究者意愿（n＝1，P＜1%）。死亡的50例患者8例未发生疾病进展。 发生率>15%的任何级别的不良事件包括外周感觉神经病变（36%），上呼吸道感染（25%），中性粒细胞减少症（24%），疲劳（21%），咳嗽（19%）和发热（17%）。≥3级的不良事件有中性粒细胞减少（20%），外周感觉神经病变（6%），血小板减少（3%）和外周运动神经病变（3%）。此外，144例（44%）患者经历了需要紧急处理的周围神经病变。 笔者评论： 正如研究者总结的：不论挽救方案、支持治疗以及患者选择怎样优化，霍其金淋巴瘤患者ASCT的治疗结果从未获得突破。这就是对新药、新方法发生需求的地方。而前期Brentuximab vedotin治疗霍其金淋巴瘤的有效率可达75%，加上良好的安全谱，这些是预防用药的必要性和可能性。当然安全性的挑战还来自在ASCT后早期骨髓刚刚受到大剂量化疗损伤是一个非常脆弱的时间点。但事实证明不良反应导致的终止治疗仅接近五分之一。 研究选择了极高危的患者群，ASCT后疾病进展的可能性大。PFS的差别为20%。实际上是把ASCT的治疗效果提高了原有的40-50%。如同PRIMA研究维持治疗的患者没有看到OS的提高，AETHERA研究也没有看到OS的差别。但是需要注意的是，研究设计中存在疾病进展时，服安慰剂的患者存在交叉到Brentuximab vedotin用药的可能，因此2年OS无差别并未超出预期。 这样一个设计精良的3期研究得出的阳性结果，可以说是围绕着新药与ASCT的配合应用找到了最有价值的一块拼图。如果最终影响到指南也不会令人意外。笔者期望随着随访时间的延长，可以在生存曲线图上看到疾病治愈的图腾——一个不断延伸下去的PFS平台。
笔者寄语：
我希望病人和医生都能知道世界上发生了什么，那些足以帮助他们摆脱困境的事情。
笔者简介：
 北京大学人民医院 血液科 杨申淼 擅长：恶性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的诊治 门诊：周二下午（慢淋，淋巴瘤专病门诊）
周三上午（专家门诊）
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发表于 2014-12-19 15:39:21
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