ASH56亮点：PD-1阻断策略进入血液肿瘤治疗领域

月萌 · 发表于 2014-12-17 14:41:24

作为肿瘤免疫治疗方法之一，通过阻断PD-1（程序性细胞死亡-1）分子促进T细胞的肿瘤监视功能可以有效治疗霍奇金淋巴瘤成为第五十六界美国血液学年会上的最佳报告。这一方法已经证实在治疗黑色素瘤、非– 小细胞肺癌和其他实体瘤方面疗效显著。在《生物制剂治疗淋巴瘤》的专题报告会上，两个抗体为基础的抗PD-1药物的I期临床研究倍受瞩目【摘要289、290】。

Nivolumab治疗23例复发或耐药霍奇金淋巴瘤患者，每2周一次静脉输注nivolumab直至肿瘤进展或出现过度毒性。绝大多数患者经历过三个以上方案治疗失败（包括干细胞移植和CD30单克隆抗体brentuximabvedotin治疗）。中位随访40周，nivolumab治疗的总体反应率高达87%（20/23例），其中4例达到完全缓解（17%），16例达到部分缓解（70%）。

药物的毒性与实体肿瘤治疗中观察到的相似。没有危及生命的毒性或治疗相关死亡，5例（22%）发生了≥3级的治疗相关的不良事件。

这样一个小样本的I期临床研究的结果却刊发在12月6日出版的新英格兰医学杂志上。而且基于上述结果，美国食品和药品管理局已批准nivolumab作为突破性治疗药物用于治疗复发的霍奇金淋巴瘤。2期临床研究正在进行中。

另一个抗PD-1药物pembrolizumab治疗29例经重度治疗复发耐药的霍奇金淋巴瘤患者,每2周1次pembrolizumab静脉输注直至疾病进展或发生过度毒性，否则总疗程2年。总体反应率66%，6例（21%）达到完全缓解，13例（45%）达到部分缓解。在这一研究中所有患者都经历了CD30单克隆抗体brentuximabvedotin的治疗失败，绝大多数患者有干细胞移植史。并且Pembrolizumab具有很好的耐受性，没有发生严重的治疗相关的不良事件,仅3例患者出现中度的治疗相关不良事件。

笔者评论：

恶性淋巴瘤微环境的研究不断深入，为淋巴瘤的发生、发展与转化带来新的视角，也为淋巴瘤的治疗带来新的可能。本届ASH上肿瘤微环境在各种规模的会议上进行教育、交流和讨论,成为名副其实的亮点。

作为血液肿瘤微环境的重要细胞组分——T细胞表面的PD-1分子与配体结合活化后，直接导致T细胞失能从而削弱了机体的肿瘤免疫功能。因此与化疗的直接肿瘤毒性不同，抗PD-1治疗旨在重建T细胞的抗肿瘤免疫从而达到清除肿瘤的目的。从这一角度来说，抗PD-1治疗的肿瘤类型限制性并不严格，会有广泛的应用前景。

继前期报道的PD-1抗体在实体瘤治疗中的卓越疗效后，本次会议上PD-1抗体在重度治疗的复发耐药的霍奇金淋巴瘤，尤其是对自体移植后复发及CD30单抗无效的这样一个可以说进一步治疗极度困难的患者群仍可达到87%的反应率，确实令人兴奋和欣喜，令人不由联想到未来霍其金淋巴瘤治疗进入到无化疗时代的可能性。

近年来随着对肿瘤认识的不断深入，大量的小分子药物以及单克隆抗体不断涌现，通过肿瘤细胞信号通路、表观遗传学甲基化、去乙酰化的调控以及靶向攻击肿瘤细胞等方式，开创了肿瘤治疗的新纪元。但是，肿瘤发生以及细胞代谢的复杂性决定了不是单独某个通路的干扰或阻断就可以彻底解决问题。未来抗肿瘤新药的应用趋势必然是联合互补这样的方向。霍奇金淋巴瘤的治疗也不例外。如果抗PD-1治疗联合化疗或者联合自体干细胞移植，甚至联合CD30单克隆抗体这样的强强组合,从肿瘤细胞本身与微环境双方向采取措施，最终可以让每一位霍奇金淋巴瘤患者达到治愈是非常令人期待的。

在疗效之外更重要的是安全性。回想1年前的ASH会议上CART细胞治疗还是免疫治疗的主角。1年后的今天，大家对于控制细胞因子释放综合征方有心得。白细胞介素-6（IL-6）受体抗体的应用一方面可以有效控制反应，一方面又可以保护淋巴细胞功能，成为推荐。同样作为免疫治疗武器,PD-1抗体、CD19-CD3双特异的T细胞衔接抗体的强大疗效伴随令人满意的安全性已经成为所有血液学同仁关注的新热点。

笔者寄语：

我希望病人和医生都能知道世界上发生了什么，那些足以帮助他们摆脱困境的事情。

笔者简介：

北京大学人民医院 血液科杨申淼

擅长：恶性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的诊治

门诊：周二下午（慢淋，淋巴瘤专病门诊）
周三上午（专家门诊）