原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤

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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%，占所有脑瘤的2-3%。PCNSL是一类仅脑实质、软脑膜、眼睛或脊髓受累，无中枢神经系统（CNS）以外部位受累的淋巴瘤。PCNSL中90%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其他的为伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤等。在日常临床工作中，原发CNS DLBCL患者的诊断、分期、预后及疗效评估中有许多细节需要被我们关注，那么你平常对这些细节足够重视吗？本文将围绕原发CNS DLBCL患者的这些容易被忽略的细节进行梳理，希望大家在临床工作中能引起重视。


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原发CNS DLBCL患者诊断过程中需要关注的细节

所有怀疑PCNSL的患者均推荐使用立体定向活检获取病灶组织明确具体的病理诊断。腰椎穿刺取脑脊液（CSF）进行病理细胞学和流式细胞学分析虽然敏感性较低，但仍建议用于无法进行组织活检的患者；建议取15-20ml CSF，必要时进一步进行 PCR鉴定克隆性IGH重排可提高诊断率[1]。若怀疑患者为原发眼内淋巴瘤（PIOL）患者，应进行玻璃体活检且最好与视网膜下抽吸或脉络膜视网膜活检相结合，以确定病理诊断[2]。

需要强调的是由于糖皮质激素治疗会使肿瘤组织快速坏死、干扰准确的组织病理学诊断；因此，若无特殊情况，在行组织活检前应尽量避免使用糖皮质激素。如果因为各种原因在获得病灶活检组织之前已经使用了糖皮质激素，我们应该如何处理呢？如果已使用糖皮质激素但头颅MRI检查仍存在病灶增强，则应立即停止糖皮质激素的使用并进行紧急活检以提高诊断率。如果在糖皮质激素给药后可疑的已病灶完全消退，则应在短暂间隔（2-4周）后重新进行头颅MRI检查，以期在病变再生长时进行活检明确诊断[3]。

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原发CNS DLBCL患者的病理及临床特征

原发CNS DLBCL患者按细胞起源分类，其中90%的患者为活化B细胞（ABC）型；分子遗传学研究显示其存在NF-κB和BCR/MYD88途径的激活以及HLA基因位点在6p21.32的缺失，提示肿瘤细胞与微环境的相互作用是重要的致病机制[4]；其中在30％-75％的患者中可检测到MYD88突变、在45％的患者中可检测到CD79A/B突变，另外也有许多患者同时携带这两种突变 [5]。

原发CNS DLBCL患者通常表现出一系列的局灶性神经功能缺损和/或神经精神症状，包括行为改变、记忆和语言障碍、局灶性运动障碍、癫痫发作、颅内压升高等；另外，大约10%-20%的患者有眼部受累，出现视力模糊、视力下降等[6]。

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原发CNS DLBCL患者基线检查及预后分层需要关注的细节

所有患者在初诊时应接受头颅平扫及强化MRI检查，以及腰椎穿刺取CSF进行病理细胞学和流式细胞学检查，对于有脊髓压迫症状或者CSF阳性的患者需要进一步行脊柱的MRI检查。这类患者还需进行全面眼科检查包括裂隙灯检查以明确是否存在眼部受累；且对于＞60岁的男性患者建议常规进行睾丸超声检查。另外，所有原发CNS DLBCL患者在治疗前至少应评估其注意、处理速度、运动速度、执行功能和记忆等认知领域。

需要对患者进行（胸部+腹部+盆腔）CT扫描或PET/CT扫描以排除全身疾病；骨髓穿刺及活检检查也应作为基线检查的一部分。其他常规检测血常规、肝肾功能（含乳酸脱氢酶-LDH及肌酐清除率），并在必要时行乙肝、丙肝、艾滋病毒等相关血清学检测。另外，传统的Ann Arbor分期系统并不适用于原发CNS DLBCL，但目前尚无针对原发CNS DLBCL的分期系统。

国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）根据基于PCNSL相关的独立的预后因素将患者分为三个危险等级，具体见表1；其中低、中、高危组PCNSL患者的2年总生存（OS）率分别为80%、48%及15%[7]。

表1：IELSG制定的PCNSL预后评分系统。


另外，Abrey等人开发了一个经过验证的用于PCNSL患者的风险评分系统即Mermorial Sloan-Kettering Cancer Center预后模型，仅根据患者的年龄和体能状态（Karnofsky,KPS）评分将其分为三个不同的风险组：低风险组（患者≤50岁），中等风险组（患者＞50岁且 KPS评分≥70分）和高风险组（患者＞50岁且 KPS评分＜70岁）；其中低、中及高危风险组患者的中位OS分别为8.5年、3.2年及1.1年[8]。

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原发CNS DLBCL患者的疗效评估时需要被关注的细节

头脑平扫及强化MRI是评估原发CNS DLBCL患者治疗反应的标准检查手段；对于既往有脑脊液或眼部受累的患者，需要根据临床表现进行具体评估（即CSF评估或眼科评估）。原发CNS DLBCL患者的疗效判断标准见下表2[2]。

表2：PCNSL疗效判断标准。


参考文献：
[1]. Langerak, A.W., Groenen, P.J., Bruggemann, M.,et al. EuroClonality/BIOMED-2 guidelines for interpretation and reporting of Ig/TCR clonality testing in suspected lymphoproliferations. Leukemia, 2012. 26,2159–2171.
[2]. Christopher P Fox , Elizabeth H Phillips , Jeffery Smith, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Primary Central Nervous System Diffuse Large B-cell Lymphoma. Br J Haematol
. 2019 Feb;184(3):348-363.
[3]. Patrick, L.B. & Mohile. Advances in primary central nervous system lymphoma. Current Oncology Reports, 2015;17, 60.
[4]. Deckert M, Engert A, Brück W et al. Modern concepts in the biology, diagnosis,differential diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma. Leukemia 2011; 25:1797–1807.
[5]. Poulain S, Boyle EM, Tricot S et al. Absence of CXCR4 mutations but high incidence of double mutant in CD79A/B and MYD88 in primary central nervous system lymphoma. Br J Haematol 2015; 170: 285–287.
[6]. Bataille B, Delwail V, Menet E, et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000;92:261-266.
[7]. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2003; 21: 266–272.
[8]. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas KS et al. Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006; 24: 5711–5715.


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