弥漫大B细胞淋巴瘤临床诊治若干问题讨论

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对于初治年轻中高危（aaIPI=2）和高危（aaIPI=3）的患者，是选择R-CHOP还是选择增强免疫化疗比如R-DA-EPOCH？如果选择增强剂量免疫化疗如R-DA-EPOCH，是否仍有必要联合自体造血干细胞移植？

A:
陈彤教授：DLBCL是一种异质性很强的疾病，随着分子诊断和病理诊断的深入研究，未来DLBCL划分会更加详细。低危患者的标准治疗方案为R-CHOP方案，患者长期生存获益非常明显，整体长期无病生存率可达到70%以上。但中高危患者无病生存明显低于低危患者，由于R-CHOP方案无法使高危患者达到很好的获益，因此可考虑增强剂量的免疫化疗，但需对这部分患者进行中期评估。如果中期评估达到CR，则按照原方案进行治疗；如果中期评估疗效并不是很好，则需考虑增强剂量，如有必要可联合自体造血干细胞移植（ASCT）。反复化疗不但会摧毁患者的造血干细胞功能，还会导致化疗后继发白血病及摧毁患者的脏器功能的可能。
因此，如果要求患者在短期内完全缓解，对年轻的中高危患者而言，可在自身造血干细胞支持下进行大剂量化疗联合免疫治疗，即有必要联合ASCT。
俞康教授：首先， ASCT是一种大剂量化疗，不会伴有GVHD或者其他并发症，患者不需要对ASCT有恐惧心理，年轻高危DLBCL可以接受ASCT治疗。其次， ASCT治疗的前提是患者对化疗敏感，患者预后与对化疗敏感度相关。提高对化疗敏感患者的剂量，大部分患者都可获益；但如果患者对化疗不敏感，提高剂量也不能延长OS和PFS。因此，我认为年轻高危能够耐受高剂量化疗的患者都可考虑ASCT治疗。
沈建箴教授： R-CHOP是DLBCL经典的主要治疗方案，近年来中高危患者选择EPOCH方案和R-DA-EPOCH方案更多一些。ASCT是一种大剂量化疗，使患者机体恢复造血功能。但如果有足够剂量化疗，年轻患者造血功能也能够自然恢复，是否接受ASCT有待商榷。其次，不管R-CHOP方案或DA-EPOCH方案都需考虑中高危年轻DLBCL患者的中枢神经系统问题，我个人认为一般鞘内注射对中枢预防效果并不是非常好。因此，我建议如果有条件在及时完成R-DA-EPOCH后还需进行大剂量MTX治疗，可能会减少年轻高危患者中枢浸润与复发。这是我个人的经验和看法，仅供大家参考。
徐卫教授：目前，R-CHOP方案仍然是DLBCL的标准一线治疗方案，而R-DA-EPOCH方案可能对于高危患者会有获益。SWOG 9704研究显示，ASCT在aaIPI为 2分患者中无差异，但在aaIPI为3分的患者中较对照组明显延长PFS， OS并无差异。到目前为止， NCCN指南并没有根据普通高危或中高危患者IPI评分选择ASCT作为一线巩固。因此，患者选择强EPOCH方案后是否要做ASCT，以及如果患者打算接受ASCT治疗，之前选择R-CHOP治疗是否足够仍是争议性问题。


如何准确判断患者是否存在骨髓侵犯？骨髓侵犯患者是否可以选择做自体造血干细胞移植？

A:
陈彤教授：目前，骨髓穿刺和骨髓活检是判断淋巴瘤骨髓侵犯的主要依据，国际有研究显示PET-CT可以判断骨髓侵犯，但是否能够取代骨髓穿刺和活检尚无定论。如果患者在比例较高的骨髓侵犯状态下则不适合接受ASCT治疗，但如果经诱导后患者可以达到完全缓解，也可以接受ASCT治疗。
俞康教授：我们与徐教授的做法一样，骨髓穿刺和骨髓活检是判断淋巴瘤骨髓侵犯的主要依据， PET-CT目前对骨髓侵犯的评估尚不明确。早期我们在骨髓侵犯患者中选择做ASCT的要求很严格，现在则要求5%以下也可以采集干细胞，复发率也没有增高。以上仅为我们自己的经验。
沈建臻教授：随着新药的不断出现，ASCT的地位可能会受到一定的影响。我个人认为非骨髓浸润DLBCL是否一定要进行ASCT需慎重，但如果患者足够年轻想获得长期疗效，经过正规治疗后，骨髓情况已经足够良好，也可以进行ASCT治疗。
徐卫教授：2014年Lugano淋巴瘤分期标准认为霍奇金淋巴瘤和DLBCL可以通过PET-CT判断骨髓受累，但有人认为还为时过早。我们中心研究发现，PET-CT判断骨髓受累的DLBCL患者为20%，而骨髓检查判断仅为10%。由于DLBCL骨髓受累常为局灶性，骨髓检查仅能对特殊部位进行穿刺，而这些部位穿刺有可能是阴性，因此，由于PET-CT是全身性检查，阳性率会更高，敏感性会更好。


中期评估（一般2~4个疗程）CR的DLBCL患者是否可以停止治疗？

A:
陈彤教授：目前DLBCL的标准治疗方案已由从原来8程R-CHOP变为6程R-CHOP+2R，中期评估一般在2~4个疗程进行。有关中期评估CR的患者现在是否可以停止治疗目前尚无循证医学依据，目前的文献报道期望患者在完成6程R-CHOP后进行2个疗程美罗华免疫治疗。
俞康教授：我同意陈主任的观点，建议进行6程R-CHOP加2R，DLBCL是一种异质性很强的疾病，未来可能随着新药以及技术的发展进入无化疗时代，但目前依然建议进行6个疗程R-CHOP加2R。
沈建箴教授：这个问题已非常明确，近年来，DLBCL治疗方案已由从8个R-CHOP变为6程R-CHOP+2R，但我有时候会密切观察患者的情况，如果无影像学复发，有时候会增强1~2个疗程的巩固或增强的治疗，或添加MTX治疗减少中枢复发风险，但目前并没有很多资料作为支撑，这只是我个人的处理方式。
徐卫教授：我非常同意前面3位教授的意见，目前，DLBCL治疗方案为6程R-CHOP+2R。2018年ASH会议报道了FLYER研究，该研究纳入592名18-60岁aaIPI=0且无大包块（<7.5cm）的DLBCL患者，随机分为6程R-CHOP21和4程R-CHOP21+2程R，主要终点是PFS，结果表明4程R-CHOP+2程R患者的PFS、EFS和OS与6程R-CHOP组一样好。但该研究入组的患者全部为高度选择的患者（aaIPI=0且无大包块，预后良好），在实际工作中，这种患者非常少，因此，不能够简单看临床试验的结果，而是要实际情况实际对待。


中期PET阳性，是否换二线方案再做移植？

A:
陈彤教授：我理解的是患者中期PET评估没有达到CR，这类患者需要调整治疗方案，因为R-CHOP对于DLBCL而言是经典的治疗方案，一般预后相对较好，如果依然在进展或达不到PR，则需要调整治疗方案。目前来说，反复化疗不但对脏器功能有影响，而且患者如果对化疗不敏感在 6程R-CHOP完成后也不会达到CR，这部分患者可以在原来方案上继续加其他靶向药或换成高剂量化疗，后续进行移植。因此，中期评估是分水岭，我们需通过中期评估进展的需要更换方案。我认为中期评估如果患者不能在原来方案上完全缓解则可推荐患者进行ASCT治疗。
俞康教授：中期PET阳性假如是指进展或者达不到PR，这证明前面的治疗不太好，肯定要换方案或考虑移植，中期评估CR则不需要更换治疗方案，假如是中期评估为PR，则需要具体问题具体分析。
沈建箴教授：如果中期评估患者为PR可能会按照原来方案继续做2个疗程观察效果，如果＜PR，会根据患者情况调整新的治疗方案，如果患者再次获得CR，我会建议患者接受移植治疗。
徐卫教授：中期PET可能对预后判断有意义，即PET阳性预后要差，但不足以指导调整方案。因此，我是不做中期PET，而是做增强CT。我在基线时做PET，治疗结束后做PET，在基线治疗PET后靶病灶已经标好了，中期做增强CT观察靶病灶是否达到PR以上，继续原来的方案，但如果达不到PR肯定需要调整方案。因此，通常增强CT可以解答是否达到PR，即不需要做PET，但当增强CT无法判断一些特殊部位时，可能会借助核磁或PET-CT。


哪些DLBCL患者需要维持治疗？维持治疗的药物和时间？

A:
陈彤教授：DLBCL是一种异质性很强的疾病，可分为GCB亚型和non-GCB亚型，目前对GCB亚型患者是否需要维持治疗循证证据并不多。在non-GCB亚型患者维持治疗中，临床研究显示，来那度胺可以改善PFS，但对OS并没有明显获益。non-GCB亚型患者完全缓解较GCB亚型少，后续并发症或复发也较多。因此，维持治疗需根据患者的DLBCL亚型以及缓解程度、经济条件等因素综合考虑。
俞康教授：目前关于DLBCL维持治疗是否会获益并没有明确的循证医学依据，很多治疗中心关于是否需要维持治疗选择也不一样，我们主要根据患者的意愿、经济状况和承受能力等因素综合决定，不同的药物所用治疗时间并不一样，但目前没有有关药物使用的循证医学证据。
沈建箴教授：在真实世界中，我同意俞教授的意见，我会根据患者的意愿等情况给予维持治疗。我认为是否要做维持治疗还需进行评估。但是我倾向于没有进行移植的高级别B细胞淋巴瘤的患者适当进行维持治疗，这是我的个人意见。
徐卫教授：NHL13随机试验纳入DLBCL患者（662例）和滤泡性淋巴瘤患者（21例），对首次缓解后接受美罗华维持治疗进行了研究。研究显示，患者接受美罗华维持治疗不能够延长无事件生存率、无进展生存率和总生存率。2017年JCO杂志一项研究纳入60岁以上老年DLBCL患者，接受 R-CHOP治疗6~8个疗程，将PR以上缓解患者分为维持治疗和不维持治疗组研究，研究显示维持组比不维持组PFS增加但OS无差别，其中GCB维持组疗效相对较好。2017年NCCN指南提出， 60~80岁患者可进行来那度胺维持治疗。因此，我认为维持治疗是需要的，但是需要选择患者。



早期复发/难治的DLBCL患者，如果治疗目标是治愈，是选择自体移植、CAR-T还是异基因移植？

A:
俞康教授：CAR-T治疗要有相应的适应症。临床研究显示，CAR-T治疗淋巴瘤疗效较好，时间也很长，但我们临床研究显示疗效并没有像报道的那么好， CAR-T治疗有效率很高，但不能维持很久。我认为， CAR-T治疗后很难达到长生存，治疗后还需依据患者的高危程度做异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或ASCT。因此，难治复发DLBCL要依据患者的自身情况，这三个方法都可以选择。
沈建箴教授：在我们中心，我会建议有条件进行CAR-T临床试验的患者先进行CAR-T治疗，首先，CAR-T临床试验免费，也可收集临床资料，由于时间关系我们较多进行ASCT和调整二线治疗方案，allo-HSCT选择会少一些。
陈彤教授：早期复发患者需要观察前面的缓解情况，如果缓解相对顺利，可采用二线方案继续缓解，如果二三线都很容易再缓解，则会推荐患者进行ASCT。如果再次二线治疗缓解不理想，则会推荐患者进行CAR-T桥接，桥接后再做ASCT。异基因造血干细胞移植在DLBCL患者中的选择肯定相对靠后。
徐卫教授：我同意三位教授的意见，早期复发患者预后较差，但如果是以治愈为目，首先要选择合适的挽救方案，当患者挽救方案没有达到缓解，则 CAR-T可作为桥接再进行ASCT。如果患者缓解的很好，可进行ASCT后再去做CAR-T和微小残留清除，而allo-HSCT在DLBCL中临床试验结果并不理想，选择肯定相对靠后。


对于弥漫大B的高级别B，异基因移植的应用地位如何？

A:
俞康教授： DLBCL的高级别B预后较差，年龄大的DLBCL的高级别B患者进行allo-HSCT疗效并不理想，死亡率较高。但年轻的高级别B患者进行allo-HSCT疗效相对较好。
陈彤教授： DLBCL高级别B患者预后较差，如果前面诱导不理想，患者年轻，条件也许可，我认为可以采取allo-HSCT，但后续需要更多临床资料的支持。
沈建箴教授：我认为allo-HSCT在高级别B中相对于普通型或非高级别而言地位较高。但我认为在allo-HSCT前需先接受标准治疗。我可能首选ASCT，在没有效果情况下，再考虑CAR-T桥接allo-HSCT，但需要临床资料的支持。
徐卫教授：NCCN指南推荐ASCT作为DLBCL高级别B患者的一线巩固治疗，但很多临床试验只有一年多生存。在没有新药的情况下，allo-HSCT是治疗DLBCL高级别B患者有希望的手段，ASCT虽然是指南推荐，但在实践和临床研究的数据来看并不是特别理想。


对于转化的DLBCL，如滤泡淋巴瘤Richter转化等，应如何制定下一步的治疗方案？

A:
徐卫教授：如果是慢淋出现Richter转化后，患者预后非常差，首先要判断克隆相关性，指南推荐进行allo-HSCT或CAR-T治疗。但如果与克隆无关，预后则较好。大部分滤泡转化可能与克隆有关，患者预后也非常差，我认为先进行诱导治疗，缓解后，尽早进行ASCT。
沈建箴教授：我们也基本上按照这个方案在做，转化型DLBCL如果克隆性不相关，可参照一般DLBCL的治疗方案。如果是克隆性相关，可能是高度恶性或者难治DLBCL，可进行allo-HSCT，也可选择新药降低肿瘤负荷，尽快接受allo-HSCT。如果没有新药，也考虑CAR-T后再做allo-HSCT。目前淋巴瘤新药方兴未艾，这让较难治疗的淋巴瘤充满希望。
陈彤教授：目前滤泡淋巴瘤转化DLBCL没有标准治疗措施，慢淋的转化需要观察克隆演变的性质以及基因染色体的变化，对于希望获得长期无病缓解的年轻患者可以选择allo-HSCT，对患者OS会有获益。
俞康教授：我认为滤泡淋巴瘤转化DLBCL更应该看成是一种进展，而ASCT是可以接受的。因此我认为滤泡淋巴瘤转化DLBCL可以考虑ASCT。


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李狒狒

学到知识了，心里更踏实了些。