男孩，4岁，T淋母细胞淋巴瘤治疗中进展病例分析

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代问诊于2020年4月6日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史

男孩，4岁
2019.8发现颈部肿物1月余，于8.14行增强CT示：左侧颈根部及中上纵隔见软组织肿块，大小约8.4*7.1*10.0cm，淋巴瘤可能。
8.17患儿出现进行性呼吸困难，转入PICU。
8.20病理活检：(颈部)前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病。免疫组化：CD20-,CD3+,CD43+,CD4-,CD8+,CD2部分+,CD7欠满意,CD10+,BCL-6-,BCL2+,TdT+,MPO-,PAX5-,CD19-,CD34+,Ki-67约50~70%+。C-MYC基因未见断裂重排。8.16骨穿：增生性骨髓象。
8.23予以甲强龙预化疗。8.28行VDLP方案治疗。
9.3骨髓活检：未见明显异常；染色体：正常；FISH：阴性；细胞形态学：可见2.0%原幼淋细胞；免疫分型：可见2.3%原始幼稚T细胞；病变累及骨髓，评为IV期。9.12微小残留病灶检测：cCD3+的细胞占有核细胞的11.17%，未见具有明显异常免疫表型的残留细胞。继续按VDLP方案化疗，9.5、9.12、9.26、9.30行腰穿鞘注。
9.3行增强CT示：右颈部淋巴结肿大，1.9*0.6cm、1.0*0.5cm；左侧颈根部及纵隔肿块同前相仿，左颈部皮下少量积气较前基本吸收；左侧腋下淋巴结较前缩小；肝脏及双肾饱满，随访；结直肠内容物较多。
10.2行增强CT示：左侧颈根部及纵隔肿块较前明显缩小，大小约0.7*0.2*0.3cm，目前颈部淋巴结未见肿大，双肺下叶渗出，双侧胸腔积液均较前吸收。
10.8微小残留病灶检测：cCD3+的细胞占有核细胞的22.44%，未见具有明显异常免疫表型的残留细胞。
10.14予以CAM方案化疗，并行腰穿鞘注。10.17-11.3在门诊阳光小屋治疗，主要是静脉注射盐酸阿糖胞苷共8针。
11.12予以CAM方案化疗，并行腰穿鞘注。11.14-11.30在门诊阳光小屋治疗，主要是静脉注射盐酸阿糖胞苷共8针。
11.30后停药（口服巯嘌呤等）等待全面检查评估，12.2B超、12.5预约检查CT、增强CT，12.9骨穿检查，检查各项指标基本正常，骨髓也正常，肿块残余为12mm*5mm*12mm（第一次入院时为肿块为84mm*71mm*100mm）；12.10微小残留病灶检测：cCD3+的细胞占有核细胞的6.04%，未见具有明显异常免疫表型的残留细胞。
12.16血常规检查：白细胞151，且异常细胞数为70，门诊医生初步判断为复发，骨髓涂片：示94%原幼细胞。
12.17予以UKR3诱导方案化疗(地塞米松、伊达比星、长春新碱、培门冬),并行腰穿鞘注；患儿白细胞进行性升高，肿瘤负荷高.12.31予以CTX+VP16+甲强龙化疗*5天，阿糖胞苷*1天。
12.17行胸部CT示：颈根部及纵隔肿块显示欠清，较前不明显，大小约0.9*0.4cm；双肺下叶见斑片状渗出影及细条索影，较前稍显著，右肺上叶淡模糊影较前部分吸收；双侧叶间胸膜增厚；气管及支气管通畅；双侧胸腔见弧形低密度影，右侧为著；双侧腋窝见多发小淋巴结影淋巴结，短径小于5mm；肝门脉周围见低密度影；脾大。
12.17行MRDc初筛示：CD99；MRD监测结果：46.36%。免疫分型检测：骨髓中成熟淋巴细胞约占1.8%，粒细胞约占4.9%，单核细胞约占1.4%，骨髓中约有91.0%的异常T淋巴细胞，请结合临床。
12.17基因检测示：检测到FBXW7、PRPS1、ATRX、TENM2基因突变。
12.20超声示：两肺炎症，右侧胸腔积液，肝区饱满，腹部部分肠曲管形充气同前相仿。
12.24行X线示:两肺渗出较前吸收，右侧胸腔积液较前增多；肠道动力性改变，提示腹腔积液。
12.25肝肿大，质地差。脾欠均质，轻度肿大。胆囊内壁毛躁增厚，内液混，总胆管探测不清。
2020.1.1骨髓涂片：骨髓增生低下，可见78.5%原幼淋细胞；染色体：46，XY。
1.9行MRD监测：CD99：46.36%。
1.14无明显诱因出现头痛并呕吐，头颅CT示双侧脑室略饱满，并行腰穿鞘注。X线示：两肺渗出及右侧胸腔积液基本吸收，右膈太高。脑脊液细胞学检查可见原幼细胞，考虑白血病中枢神经系统浸润。，予甘露醇+甘油果糖交替降颅压。1.16-17予以地西他滨14mg化疗。出院诊断：前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(复发？)；感染性发热；凝血功能障碍；电解质紊乱；细小病毒B19感染；代谢性酸中毒。家属随后要求转院。
1.15基因测序：检测到ABCA1、ENOSF1、FAT1、FBXW7、FLCN突变。
1.18转院后，诊断前体T细胞母细胞性淋巴瘤(骨髓复发)；中枢神经系统白血病；脓毒血症；肺部感染；眼底出血。行超声示：肝脾肿大；腹腔积液；右侧睾丸鞘膜积液；胸片：两肺纹理加深、模糊；左眼内团状稍高回声团(出血考虑)；头颅MRI：右侧脑室部旁及右侧小脑半球异常信号，出血？颅底诸骨TIWI信号减低；脑沟普遍略加深。
1.16-21予以地西他滨治疗，1.21予以CAG疗程，1.18行腰穿鞘注，脑脊液找到肿瘤细胞，1.22、1.30、2.6、2.13行腰穿鞘注，脑脊液未找到肿瘤细胞，但总细胞数量偏高。1.31起患儿出现视物不清，2.1考虑视网膜出血。反复发热伴有头痛，予以抗感染治疗。
2.5行泌尿系B超示：膀胱壁增厚；右侧少量睾丸鞘膜积液；右侧阴囊壁增厚。2.8胸部CT示：两肺炎症；两侧胸腔少许积液；右侧膈膨升；所示肝脏体积增大。2.13眼眶MRI：双侧眼底视网膜病变，视网膜浸润？剥脱？双侧视神经增粗。头颅MRI：颅内多发异常信号，部分范围较前缩小，颅底诸骨TIWI信号稍减低；脑沟、裂普遍略加深。
2.15予以地西他滨*5天+CAG, 并于1.18、19、22、30，2.6、2.13行腰穿鞘注，自1.22之后脑脊液中未找到肿瘤细胞。2.20骨穿示原始细胞占39%，MRD67%, 同日行腰穿鞘注脑脊液未见肿瘤细胞。
2.21行MRD监测：CD99：67.00%。
2.22-2.27行DAEL疗程(即HR-3方案)，2.26行腰穿鞘注。
3.1行头颅MRI：右侧额叶、右侧小脑半球异常信号，海绵状血管瘤不除外；脑沟、裂普遍略加深，同前。血气分析及电解质、血尿淀粉酶、VB19病毒DNA、凝血常规未见明显异常。
3.12骨穿示：原始细胞占49%，MRD85.5%，3.17予以奈拉滨400mg 5天以及环磷酰胺+依托泊甙5天。
3.28-3.30为骨髓抑制期，4.2血片分析发现11%幼稚细胞，推断骨髓未缓解，截至4.2骨穿尚未进行。

疑问

1、根据以上治疗过程及患者状况，请主任推荐后续治疗方案，可否继续HR-I或HR-II方案？
3、针对T-ALL复发的二线方案奈拉滨、CAG均已使用均未有效，CD38+化疗目前还未用，家属能购买到西安杨森的兆珂（达雷妥尤单抗注射液），请问该药和哪种化疗方案配合使用是否会有效？是否可以使用PD-1？如何使用？
4、药物筛查结果提示依维莫司有应答，该药和什么化疗方案配合有效？
5、如果在目前医院缓解不理想，可否转到张主任所在医院继续化疗等待移植机会？

答复

患儿  男  4岁
1、确诊T淋巴母细胞淋巴瘤7个月，标准VDLP、CAM后进展复发，复发方案再治疗后进展至中枢，提示高度耐药，预后不佳。
2、关于诊断：病人在2019年12月复发时是否做过骨髓流式和骨髓病理？如果做过且结果同病初一致，那就排除了诊断不准确的问题，如果没做过，建议再送流式及骨髓病理，同时建议初诊时病理送高子芬教授会诊。此外，病人反复复发进展，提示高度耐药，建议取骨髓细胞通过二代测序查耐药基因和通路靶点（博仁医院是送肿瘤细胞339耐药基因），以便看看是否有克服耐药的靶向药可用。
3、目前治疗建议：应用的奈拉宾方案较之前面所用方案似乎好些，可以再重复一次。CD38联合化疗方案有文献报告有效，但是我没有应用经验，具体疗效无法提出意见。HR-I，HR-II’等方案是一线高危方案，在应用了二线和三线方案后回来再用是否有效也不肯定，以往都是一线升二线，没有倒过来用过，不知道是否有效。依维莫司和PD-1我们都没有应用于T淋母的经验。
4、总体治疗还是应该在明确诊断基础上应用化疗加靶向治疗，克服耐药使治疗可能变敏感。如果有可能达到缓解，则尽快行异基因造血干细胞移植。
5、如果希望转博仁，通常转入后我们要申请博仁医院病理会诊、339基因检测及多学科会诊（MDT）讨论，集中专家意见和病人情况看看给什么方案。总体T淋母治疗是一次性的，一旦复发预后不佳，所有治疗都可能是试验性的。


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