【适合你的方案就是好的方案】

老了要明白 · 发表于 2020-5-6 18:48:43

【适合你的方案就是好的方案】
      ~我的学习心得

       有病友问:
       治疗套细胞淋巴瘤最好的化疗方案是什么？
       这个问题很难回答。
       谁都知道:方案好不好，主要看疗效！
        治疗要兼顾疗效和安全。
        能达到完全缓解，获得较长的无病进展时间，身体又能耐受，不会被化疗击跨，这样的方案就是适合你的好方案！

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        一，套细胞淋巴瘤至今还没有标准的、统一不变治疗方案。
        套细胞淋巴瘤是异质性非常强的疾病，没有病人是一模一样的。甲用了效果很好的方案，用在乙身上未必能奏效。

       指南推荐的方案，基本是根据病人年令，体能，初治或复发来分层设计。远未达到根据病理，基因突变，来精准选择治疗方案的地步。

        若是治疗前做好二代测序，了解TP53等影响预后的基因突变，以及其他影响用药的基因突变，就可以高瞻远瞩，避开不敏感的药物，精准地选择药物和治疗方案。

        遗憾的是，目前大部分医院未做到这一点，都在盲试；用了好就继续，不好就换方案。

       虽然方案越强，治疗效果越好，获得的无病进展时间和生存期越长。但并非人人都适合强方案。只能根据病人年龄、体能、病理来选择方案。即使病人体能良好，低恶性度病理是否值得强化疗？也需要慎重考虑。

        目前，大部分医院都是根据指南选定方案，在初步选定方案后，有效就继续用，无效就换！
     如果某个方案你用了肿瘤能消退，无病进展的时间也长，说明这个方案好；你的身体又能耐受，说明这个方案适合你。所以只能说【适合你的方案就是好方案】！

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        二，按照指南:

        1，如果病人年轻，体能良好，可选择R-CHOP/DHAP交替方案，缓解后自体干细胞移植，并美罗华MR三年，获得较长的PFS和OS。中位无事件生存可达84个月，五年OS大于75% 。
       但自体移植后二次肿瘤的风险不容忽视。据说三年的二次肿瘤概率有3%，十年的二次肿瘤概率有14%  。

      A，目前，欧洲针对年轻的、符合移植条件的患者有一个III期试验:
1)，6个周期的R-CHOP/R- DHAP+自体干细胞移植
2)，6个周期的R-CHOP+依布替尼(ibrutinib)/R-DHAP+自体干细胞移植+2年的ibrutinib维持；
3)，6个周期的R-CHOP+ibrutinib/R-DHAP+2年的ibrutinib维持。

       【本试验的结果将表明ibrutinib和Ara-C诱导是否更加有效，在自体移植之前单用化学免疫治疗是否能够有改善。】

       B，美国intergroup进行的III期随机研究，旨在观察用利妥昔单抗维持已经达到MRD阴性的患者，然后将患者随机分为自体干细胞移植+MR和单独MR。
      【本研究可为MRD阴性后再行自体干细胞移植的作用提供思路。】

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      2，如果年轻病人不想移植，或者患者是母细胞型或多型性病理形态，或许更适合选择Hyper-CVAD/MA方案。也能获得较长的PFS和OS。该方案骨髓四级抑制概率达84%  ；要防范强化疗将你打得狼狈不堪，难以承受，甚至严重感染，危及生命。该方案中位OS可达10.7年，但髓系肿瘤发生率6.2% 。因此该方案并不十分看好。

       A)，美国M.D安德森癌症中心王鲁华教授发明了【IR诱导加Hyper-CVAD/MA方案】，在不降低治疗效果情况下，可减少化疗次数，降低了副作用的伤害次数。

      B)，还有一个试验是:
      伊布替尼联合美罗华(IR)诱导后，再加维奈托克(Venetoclax)和短期R-HCVAD-甲氨蝶呤/阿糖胞苷。

       C，)，奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)联合化疗组合R-HCVAD/甲氨蝶呤/Ara-C
正在进行临床试验。

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      3，如果病人年纪较大，可以根据体能选择BR，BVR，甚至R-BAC500等含有苯达莫司汀的方案。在欧州，含有苯达莫司汀的方案是老年患者的首选方案。虽然前两者PFS和OS不是很长，但是由于你的体能不佳，别无他选，只能用较弱方案。带阿糖胞苷的方案可提高PFS和OS。

        欧州有一项为老年研究的III期随机试验，评估Ara-C诱导和来那度胺维持的疗效。将患者随机分为两组:

        1)，分别接受诱导R-CHOP与R-HAD交替治疗(利妥昔单抗、Ara-C、地塞米松)。

        2)，R-CHOP治疗后，再随机分为利妥昔单抗维持与来那度胺+利妥昔单抗维持。

       美国安德森癌症中心和欧州有或曾经有许多针对老年患者的有关BR的临床试验:

1)，BR后美罗华维持；
2)，BR后来那度胺+利妥昔单抗维持；
3).BR联合硼替佐米后利妥昔单抗维持；
4).BR联合硼替佐米后，利妥昔单抗+来那度胺维持；
5)，BR联合依布替尼，再伊布替尼+利妥昔单抗维持；
6)，BR联合阿卡拉布替尼(acalabrutinib~ACP-196)；
7)，BR联合奥妥珠单抗(obinutuzumab)；
8)，BR联合维奈托克(Venetoclax)；
9)，依布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗；
10)，维奈托克联合来那度胺和利妥昔单抗,
11)，维奈托克联合苯达莫司汀和奥妥珠单抗；
12)，阿卡拉布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗)。

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       4，R-CHOP方案，是目前医生常用的方案，虽然有效率较高，ORR达90%，但完全缓解率CR只有34%，无病进展的时间也较短，仅十几个月。所以，治疗后要尽量用美罗华维持，来延长PFS。

        ⅤR-CAP方案用硼替佐米取代R-CHOP方案中的长春新碱，增加了疗效，使PFS从14.4个月增至24.7个月；OS从55.7个月增至90.7个月。但毒副作用和二次肿瘤的风险也相对增加。

        见到群里有医生给病人第一次使用R-CHOP方案时就加依托泊苷，结果病人被打得狼狈不堪。DA-EPOCH-R方案虽然是在R-CHOP方案上加依托泊苷的剂量调整方案，但剂量不好掌握，需要慎重！
      【低Ki-67的病人是否该用如此强方案？也值得置疑！】

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       5，【ⅤCR-CⅤAD方案是美国威斯康星肿瘤联网组织提出的中等强度的方案，适合所有人初治。该方案由万珂，美罗华，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，地塞米松组成。需美罗华三个月一次维持五年。六年PFS和OS分别达53.1%和69.8%，堪比自体移植，非常值得采用！】

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      6，如果经济条件许可，不想遭遇骨髓抑制的风险，可以直接用上靶向药美罗华、伊布替尼、维奈托克、来那度胺。
       但靶向药也有原发耐药的，最好做二代测序，了解有无造成耐药的基因突变，以免化了冤枉钱又耽误病情。

常用靶向药的组合有:

I R(依布替尼+美罗华)；
R2(来那度胺+美罗华)；
ⅠRL(依布替尼+美罗华+来那度胺)；
IV(依布替尼+维奈托克)；
ARL【阿卡拉布替尼(acalabrutinib~ACP-196)+美罗华+来那度胺】；
     这些方案确实比传统化疗副作用轻，骨髓抑制也不严重；但治疗效却不差，因此省心很多。
      尤其IRL方案，ⅠⅤ方案，ORR和CR率都很高，而且骨髓阴性率也高，并且能克服TP53突变带来的不良预后影响。

     【BTK抑制剂依布替尼,阿卡拉布替尼(ACP-196)，和泽布替尼(BGB-3111zanubritinib)和Bcl-2拮抗剂维奈托克(venetoclax)的开发已经彻底改变了我们对复发MCL的治疗方案】。

     【伊布替尼、阿卡拉布替尼，或伊布替尼联合维奈托克，具有显著的功效、持久的反应、耐受性和安全性，且各个年龄各种MCL亚型均有此表现，相比之前所有的旧方案均有提升。】

        关于依布替尼，维奈托克，美国FDA批准是复发性，难治性的MCL；来那度胺也是推荐在硼替佐米失效后使用。有些病友准备好药用在复发后；但是，随着临床研究的深入，这些规范已被慢慢突破，好药用在前，获益更多，尤其是复发治疗，首选就是上述靶向药！

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      7，如果有TP53突变，母细胞型病变，或者是复发病人，那前卫的靶向药就是不二之选。无论用什么方案，最好在治疗前进行基因突变检测，以便精准用药。别盲试，无论哪个病人，谁都经不起太多的折腾。

        8，随着临床研究的深入，循证医学证明:  靶向药和传统化疗的结合，可以降低化疗次数；如前所述ⅠR诱导PR或CR后，用R-Hyper-CⅤAD进而强化治疗，就可以减少化疗次数，又保证强化疗的效果。M.D安德森癌中心正在进行大的量的这方面临床试验。包括针对年轻患者的靶向药诱导加自体移植，和老年患者的BR方案加靶向药治疗以及靶向药维持治疗。

      9，靶向药完全可以取代传统化疗方案，如ⅠR，R2，IRL，ⅠV方案。这些方案效果并不比传统化疗差，副作用比化疗轻得多，而且可控。IR治疗初治患者的ORR近100%，CR达72%，效果比一般化疗都好。

      10，靶向药还可用于维持治疗，如美罗华，伊布替尼，来那度胺用于维持非常有效方便。可以预见，随着科学的发展，可供选择的靶向药治疗方案和维治方案也将越来越多。

      11，在决定治疗方案之前，除了医院要求的各种检测，最好做个二代测序，了解重要的基因突变，如:
TP53，NOTCH1/2，BIRC3，CDKN2A，NSD2，MAP3K14，NSD2，SMARCA4，UBR5，TRAF2，KMT2D，CARD11……等等。对BTK和ATM的基因进行测序也是非常有帮助的。通过二代测序了解基因突变，可以更深入地判断预后，以及更精淮地选择治疗方案。

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        说到这里，有疑问的病友应该有所明白:
      【治疗套细胞淋巴瘤可选的方案很多，根据患者个人体能、病理、基因突变来选择。老年和体能不佳的患者；低侵袭性、偏惰性的患者；不一定偏面追求化疗强度。过强的化疗方案，往往杀敌一千，自损八百。老年患者若无预后不良因素，低强度的化疗方案加维持治疗也能获得较长的无病进展时间。

      所以说:
【方案好不好？主要看疗效！】
【合适你的，就是好的方案！】

         老了要明白
        写于2017年2月，
         改于2019年6月