利妥昔单抗在造血干细胞移植治疗淋巴瘤中应用的研究进展

安，释然

利妥昔单抗(rituximab，RTX )作为一种抗白细胞分化抗原20 ( CD20 )单抗，毒性较低且具有抗淋巴瘤活性，在淋巴瘤的移植治疗中，不仅可提高疗效、减少复发，还可发挥免疫调节作用，有利于移植物抗宿主病（GVHD)的防治。本文综述RTX在造血干细胞移植治疗淋巴瘤中的应用。

1、RTX的抗淋巴瘤机制

RTX是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC)、补体依赖性细胞毒作用（CDC)及直接促进肿瘤细胞凋亡等机制清除B细胞。约90%的B细胞性非霍奇金淋巴瘤（B-NHL)表达CD20抗原。RTX能够在清除B-NHL细胞的同时又不损伤干细胞，因此成为非霍奇金淋巴瘤（NHL)分子靶向治疗的重要单克隆抗体。RTX还可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，与化疗具有协同作用。目前，含有RTX的R-CHOP方案已成为惰性、侵袭性B-NHL最常用的治疗方案。

2、造血干细胞移植治疗淋巴瘤概况

尽管40 % ~ 50 %侵袭性淋巴瘤经传统化疗可被治愈，但不到10 %的复发难治淋巴瘤对传统化疗无效。根据Parma试验高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（auto-HSCT)成为对化疗敏感的复发或难治侵袭性NHL的标准治疗，可使35% ~40 %的患者长期缓解。复发是移植失败的主要原因，主要与移植物中及患者体内残留的肿瘤细胞有关。与auto-HSCT相比，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)可通过移植物抗淋巴瘤(GVL )效应减少移植后复发，提高无病生存（DFS)率，甚至治愈淋巴瘤，但移植相关死亡（TRM)率高达20% ~40 %，总生存（0S)率改善不明显。GVHD和感染是allo-HSCT的重要并发症。allo-HSCT主要用于治疗高危的首次复发、难治及auto-HSCT后复发者。近年来，减低强度的预处理（RIC)方案有效地减少了移植相关毒性及TRM，利于移植物快速植人，并发挥GVL效应，扩大了应用范围。移植后复发的淋巴瘤预后差，供体淋巴细胞输注（DLI)、挽救化疗及二次移植的作用均有限。

3、RTX在auto-HSCT中的应用

RTX用于auto-HSCT前诱导治疗、干细胞动员及移植后维持治疗，有助于清除患者体内及移植物中残留的淋巴瘤细胞，减少疾病复发，且还可用作移植后进展或复发的挽救性治疗。

3.1 移植前挽救治疗

先前未接受过RTX的复发或难治CD20+侵袭性淋巴瘤患者采用含RTX的挽救性治疗可提高治疗反应率，使更多患者有机会进行auto-HSCT，并改善移植疗效，提高无进展生存(PFS )率。然而，随着RTX被广泛用于淋巴瘤的一线治疗，其用作挽救治疗的优势减弱。C0RAL研究采用R- ICE和R-DHAP方案治疗首次复发或一线治疗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)，有效者进行auto-HSCT。结果发现在早期(<12个月）复发患者中，先前接受过RTX治疗者对挽救治疗的反应率低于未接受过RTX者（51%比83H )，考虑与先前接受过RTX治疗后复发者更多耐药并具有不良因素有关。

3.2 移植物净化

为了避免移植物被淋巴瘤细胞污染，早期使用RTX等方法进行体外净化，发现接受PCR阴性移植物患者的PFS长于接受PCR阳性移植物者，但体外净化可增加感染风险。随后发现，将RTX加入动员方案中可获得PCR阴性外周血移植物，且不影响移植物中干细胞的数量和功能，并在auto-HSCT后达到分子水平缓解，减少疾病复发，改善临床预后，方便易行。Arcaini等报道64例难治或复发滤泡性淋巴瘤（FL)患者采用RTX联合大剂量阿糖胞苷进行干细胞动员后行auto-HSCT，5年PFS率可达59%。bcl-2阳性者可通过RTX获得不含淋巴瘤细胞的外周血干细胞。移植后bcl-2重排阴性与持续临床缓解有关。另外，RTX加入干细胞动员方案并不增加毒性及感染的发生率，不影响移植后中性粒细胞及血小板的恢复，但淋巴细胞恢复缓慢。目前，RTX体内净化方法已取代体外净化。

3.3 移植后维持治疗

NHL可能得益于移植后RTX的维持治疗，然而其最佳方案尚未确定，且可引起低丙种球蛋白血症、感染及白细胞减少等不良反应。Horwitz等报道35例侵袭性NHL患者[包括25例DLBCL、3例套细胞淋巴瘤（MCL) ]auto-HSCT后42d接受RTX每周375mg/m2x4次，部分患者在移植后6个月再接受4周RTX。2年无事件生存（EFS )率和OS率分别为83 % 和88 %。3~4度中性粒细胞减少的发生率为54 %。移植后B 细胞重建延迟，IgG水平较低，但并未发生严重感染。Khouri 等对67例复发侵袭性B-NHL(包括41例DLBCL、26例FL)移植前采用含RTX的方案进行移植物体内净化，并在移植后使用高剂量RTX(1 000 mg/m2，第1、8天）巩固治疗， 2年OS率及DFS率分别为80 %和67 %，较对照组显著改善。 Neumann等报道27例NHL患者（包括12例FL、7例DLBCL、3例MCL)在auto-HSCT后2个月开始每个月接受RTX375 mg/m2维持治疗，平均输注10次。3例t（14; 18 )阳性患者在RTX治疗后转阴，提示其可清除微小残留病灶（MRD )，延长EFS。多项研究证实，RTX用于FL及MCL患者移植后的维持治疗，可提高移植后分子水平缓解率，清除MRD，减少疾病复发，改善EFS，但不影响OS。

在CORAL研究中，移植后接受RTX维持治疗(375 mg/m2，每2个月1次，共1年）的难治复发DLBCL患者4年EFS率与观察组差异无统计学意义（52%：53 % )，移植后复发率仍高达40%。因此，不推荐RTX用于复发DLBCL移植后的维持治疗。

3.4 移植后复发的治疗

RTX可用于auto-HSCT后进展或复发的治疗。无论先前是否接受过RTX治疗，auto-HSCT后复发的DLBCL患者接受RTX单药或与传统化疗联合的挽救治疗均有效，有助于改善生存。另外，RTX还可有效治疗移植后分子水平复发，减少临床复发。Andersen等报道RTX(每周375mg/m2X4次）抢先治疗24例auto-HSCT后分子水平复发的MCL患者，分子水平缓解率达92 %。

4、RTX在allo-HSCT中的应用

RTX尚可发挥免疫调节作用，防治GVHD等多种并发症。

4.1 RTX在GVHD中的作用机制

B细胞功能失调参与急性GVHD( aGVHD )和慢性GVHD(cGVHD )的发生。B细胞既可作为抗原呈递细胞（APC)活化T细胞，又可作为效应细胞产生抗体和细胞因子。RTX—方面可通过清除B细胞减少B细胞的抗原提呈、T细胞的激活及抗体的生成，另一方面还可直接与T细胞结合而抑制T细胞活化，并促进调节性T细胞重建，从而有利于GVHD的防治。

4.2 移植前治疗

移植前6个月内使用RTX可达到清除B细胞的目的，降低aGVHD发生率及严重程度。Ratanatharathorn等报道435例B-NHL接受allo-HSCT，移植前6个月内接受过RTX患者的II—IV度aGVHD发生率显著低于未使用者（36%比48 % )，但不影响cGVHD的发生(56%比53% )，推测可能与RTX药物代谢清除或供体B细胞、T细胞和APC功能恢复而介导和维持cGVHD有关。相反，vanDorp等报道移植前29例接受、144例未接受RTX患者的II—IV度aGVHD及总cGVHD发生率差异无统计学意义（48.2%比45.8%，42.5%比54.9 % )，但广泛cGVHD的发生率降低（20.1%比45.8% )。由于研究对象、移植方式及GVHD预防方案不同，移植前使用RTX对GVHD的影响尚需前瞻性随机对照试验证实。另外，移植前使用RTX可促进供体淋巴细胞植人，提高移植疗效。

4.3 移植前预处理

含RTX的预处理方案亦有利于降低aGVHD的发生率。 Khouri等采用氟达拉滨、环磷酰胺和RTX ( FCR )的预处理方案（45%患者采用RTX 375 mg/m2 -6 天，1 000 mg 第 1、8、15天）移植治疗20例NHL和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL / SLL)患者，RTX显著降低aGVHD的发生率，但不影响cGVHD，该研究组采用同样预处理方案治疗 47例复发FL得到同样的结果。另外，含RTX预处理方案可能有利于降低疾病复发率。Tam等采用上述预处理方案移植治疗35例复发难治MCL患者，移植前达完全缓解（CR)或未确定的CR( uCR )者移植后无一例复发，6年PFS率和OS率分别为46%和53%，生存曲线可达平台期，提示疾病治愈可能。含RTX的RIC方案治疗FL安全有效，可促进移植物长期植入，减少MRD。RTX在预处理方案中的最佳剂量和用法尚待进一步研究。

4.4 移植后应用

治疗cGVHD首选糖皮质激素，糖皮质激素耐药的cGVHD 患者死亡率较高。目前尚缺乏标准的二线治疗。RTX对糖皮质激素耐药cGVHD的有效率达40% ~ 70 %，且有助于降低糖皮质激素的剂量，减少其不良反应，尤其对皮肤、口腔及肌肉骨骼系统受累者疗效较好。意大利骨髓移植协作组（GITMO)采用RTX(每周375mg / m2，平均4次）治疗38例难治cGVHD 的有效率为65 %，2年OS率为76 %。

移植后预防性应用RTX还有助于减少cGVHD的发生，安全可行。Arai等在allo-HSCT后2个月预防性应用RTX (每周375 mg/m2x4次），35例高危CLL和MCL患者aGVHD发生率仅6%,cGVHD发生率为20%,非复发死亡率为3%。 40 %出现中性粒细胞减少，但感染无增加。Culter等报道65例恶性血液病患者（其中NHL18例）在移植后3、6、9及12个月预防性接受RTX( 375 mg/m2)治疗，糖皮质激素依赖性cGVHD的2年累积发生率显著低于无预防性治疗组（31 % 比48.5% )，移植后4年治疗相关死亡率仅为5%，4年PFS率和OS率分别达61%和71%。RTX不增加感染的发生，且不影响GVL效应而增加疾病复发。

RTX还可用于治疗淋巴瘤allo-HSCT后的复发。Wudhikarn等报道RTX单药或与化疗联合治疗淋巴瘤allo-HSCT后复发的有效率达47%，疗效持续1~68个月（平均23个月）。RTX与DLI联合用于防治淋巴瘤alb-HSCT后复发亦可能有效，其中RTX不仅可增强DLI的抗肿瘤效应，而且可降低DLI带来的GVHD风险气另外，RTX还可有效治疗移植后淋巴增殖性疾病。

转自：医脉通血液科