《专家说》血研所邱录贵主任详讲伊布替尼的使用

孔雀河 · 发表于 2019-12-25 17:30:43

伊布替尼在慢淋、套淋、华氏、弥漫大B、边缘区等很多B细胞淋巴瘤亚型的治疗中，都可以发挥作用…

第六十二期《专家说》

本期主题：有关药物伊布替尼的使用讲解

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Q1：伊布替尼的治疗原理

伊布替尼是BTK抑制剂，BTK是B细胞信号受体通路的一个关键激酶，这个激酶实际上在B细胞的成熟发育当中起到非常关键的作用。它的发现本来就是因为在50年代，发现了一个儿童出现先天性的丙种球蛋白缺乏症，实际上是一种先天性酶缺陷性疾病。后来在70年代，克隆出来了这个基因，即BTK这个基因。本身它是正常B细胞分化发育当中起到重要作为的一个基因，一个激酶。它在淋巴瘤当中，主要在B细胞淋巴瘤当中，尤其在惰性的B细胞淋巴瘤当中，这些瘤细胞的增殖和生存也依赖于这个激酶的持续活化。所以说通过抑制这个激酶以后，它下游的信号通路PLCγ，以及更下游的NF-κB信号通路，就受到抑制，这是它主要起到抗肿瘤作用的一个基本机理。

另外一个，伊布替尼，发挥BTK抑制剂的作用以后，它能够切断肿瘤细胞和黏附分子之间的这种黏附作用，它能够使瘤细胞从淋巴组织，也就是从淋巴结、脾脏或者肝脏这些淋巴组织当中释放到外周血来，这样的话能够在外周血当中逐渐依靠这个激酶的抑制作用，逐渐凋亡。

这是两个主要的作用机制。

Q2：伊布替尼对哪些淋巴瘤亚型的治疗有效

伊布替尼目前主要是用于惰性的B细胞淋巴瘤的治疗，伊布替尼目前最主要的适应症有三个：第一个就是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤，这是目前最主要的适应症，在一线和二线都批准了这个适应症。第二个适应症就是套细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤在中国批准适应症是二线治疗，复发难治的，当然现在我们在年老体弱不能耐受大剂量化疗的病人当中也是能够应用的。第三个适应症就是淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。这是目前最主要的三个适应症。其他的惰性B细胞淋巴瘤的适应症，比如说在边缘区淋巴瘤，毛细胞白血病，这些目前还在做临床试验，在试验当中。另外，它现在也用于一部分的弥漫大B细胞淋巴瘤，还有滤泡淋巴瘤。总体来说，这个药物可以用在各种类型的B细胞淋巴瘤当中。另外，由于它能够抑制B细胞的成熟、发育，所以在一部分体液免疫功能异常的自身免疫性疾病当中，应该说也会有它一定的地位和治疗作用。

Q3：伊布替尼在慢淋治疗中的使用

目前来说应用范围最广的就是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤，现在在中国和欧美国家批准使用的，包括了它的一线和二线治疗，尤其是在美国，应用得非常广泛。在今年的NCCN治疗指南当中，在慢性淋巴细胞白血病，它从既往的主要推荐在年老体弱的病人的一线治疗，在年轻的病人当中主要是应用于有P53功能异常的，或者IGHV未突变的病人当中。根据去年ASH会议公布的一些结果，考虑它的安全性，比FCR方案更好，所以说它现在作为整个慢性淋巴细胞白血病的一个优先推荐的药物。

是不是对所有病人，我们都要优先推荐呢？我个人持一定的保留态度。比如说，没有任何高危不良预后因素的年轻体能状态良好的这种慢性淋巴细胞白血病，也就是说这种病人他没有P53功能的异常，没有ATM缺失，IGHV是一种突变状态，65岁以下，或者说再严格一点60岁以下，这些病人通常来说能够比较好地耐受免疫化疗，也就是FCR为基础的化疗的话，我个人会优先推荐用这个方案。为什么？ FCR方案已经证实，包括我们自己的结果，特别是国外大规模前瞻性临床试验的长期随访，中位随访12年以上，比如CLL8临床试验，还有MD安德森的临床试验，都证明对这些病人，FCR方案是有很大的治愈的潜在可能性，十年以上的无进展生存在80%-90%，理论上使这一类疾病得到了临床上的治愈，而且是通过有限周期的治疗，也就是说4-6个疗程的有限周期治疗，能够获得长期的无病生存。从药物经济效益角度来说，应该说这个方案的优势比长期用伊布替尼，我个人认为是更好的，尤其在中国目前这种状态。

Q4：伊布替尼在套淋治疗中的使用

在套细胞淋巴瘤当中，目前在中国，包括在欧美国家，批准的适应症仍然是放在二线，也就是复发难治的套细胞淋巴瘤的治疗。在一线，现在主要可能会推荐这种不能耐受大剂量化疗和自体造血干细胞移植的套细胞性淋巴瘤，比如年老体弱，65岁或者70岁以上体弱的病人，包括有一些特殊的，比如说P53功能有异常的病人，那么这些可能伊布替尼会有优势。但是对套细胞淋巴瘤当中有一群我们叫年轻的经典型套细胞淋巴瘤，65岁以下，或者说如果体能状态特别好，甚至我可以放到70岁以下，这些病人现在应该说推荐的优选的治疗应该是含有利妥昔单抗、大剂量阿糖胞苷的诱导治疗以后，做自体造血干细胞移植。用这种治疗方法，目前来看五年的生存，能够达到70%-75%左右，所以说目前仍然是推荐这样的治疗。

Q5：伊布替尼在华氏治疗中的使用

在华氏巨球蛋白血症，或者叫淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症当中，它在美国是同时批准的一线和二线，主要是因为这个疾病发病年龄大、相对比较惰性，对化疗的耐受性相对偏差，而且用这个伊布替尼总体来说的确治疗反应很好。所以在华氏巨球蛋白血症当中，在欧美国家是一线和二线同时批准。那么在中国，现在看来也是有华氏巨球蛋白血症这个推荐。是不是所有病人都应该去接受这种治疗呢？我个人是觉得是需要进行预后分层的。总体来说，现在华氏巨球蛋白血症用以利妥昔单抗为基础的治疗，效果还是相当的不错，特别是利妥昔单抗联合蛋白酶体抑制剂，比如说硼替佐米或者伊沙佐米，再联合地塞米松，它的有效率基本上差不多90%，而且有20%左右的病人能够达到完全缓解。应该来说，我们需要根据病人的情况来做。

但是总体来说，伊布替尼在这几个适应症当中，应该来说还是一个非常有效，而且相对比较安全的一个药物。

Q6：伊布替尼在弥漫大B治疗中的使用

在弥漫大B当中，应该说现有的临床研究结果在一线临床试验，即PHOENIX临床试验结果，就是在R-CHOP基础上加上这个伊布替尼，并没有明显地提高病人的无进展生存，但是的确在部分的弥漫大B当中，伊布替尼是有很好的效果。比如说一部分，我们叫MCD亚型的，这种病人他具有MYD88和CD79b/a的双突变，这种病人应该说伊布替尼非常有效。这部分病人就包括多数的睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤，和中枢弥漫大B细胞淋巴瘤，用伊布替尼大概80%病人一开始会有效的。在复发难治的或者一线当中，如果有我们刚才谈到的MYD88和CD79b双突变的病人，应该说近期效果也是会很好。所以这部分病人也还是有它的很好的效果，所以说有它的适应症。

Q7：伊布替尼在其他亚型治疗中的使用

在滤泡淋巴瘤当中，应该说就目前临床试验结果来看，它不如PI3Kδ抑制剂效果好，另外在滤泡淋巴瘤当中我们知道R2方案无论在一线和二线也有非常好的效果，所以说在滤泡淋巴瘤，应该说伊布替尼并不是一个优先的选择。在边缘区淋巴瘤当中，目前还在做临床研究当中，应该说尤其对复发难治的边缘区淋巴瘤，伊布替尼应该还是有它的地位。毛细胞白血病是一个罕见的疾病，它目前有特效的治疗，尤其在一线，克拉屈滨这个特效性的治疗，两个疗程的完全缓解率超过90%，而且中位的缓解期能够超过五年以上。所以说在毛细胞白血病当中，至少在一线没有它的地位。

Q8：伊布替尼在不同亚型治疗中的推荐剂量

目前来看现在推荐的剂量，在慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症当中推荐的是每天3粒，也就是420毫克每天。在套细胞淋巴瘤是560毫克，也就是4粒每天。这个剂量是通过临床试验根据药代动力学、治疗反应和耐受性来最后决定的，所以目前大概总体来说是两个剂量。在弥漫大B，临床试验是按照套细胞淋巴瘤推荐，后来觉得按照420毫克，也是可以。

Q9：伊布替尼服药过程中的耐受性及副作用

应该说无论是我们前面做临床试验，还是这个药物上市以后在中国应用的情况，总体来说这个药物的耐受性是良好的，应该说80%-90%的病人能够耐受，能够非常安全地耐受这个药物的治疗，甚至包括我们联合免疫化疗，联合应用，也能够耐受。

但的确有一部分病人是不能耐受的，不能耐受原因，一个除了少数病人是疾病进展以外，还有一部分病人主要是因为毒副反应不能耐受。比较常见的副作用，可能导致停药的，一个是出血的情况，出血发生率挺高的，但是因为出血导致停药的比例并不是很高，这是一个比较常见的副作用。第二个就是心血管的不良反应，比如说房颤，另外现在也发现长期服药以后，很多病人会出现高血压，甚至是很难控制的高血压，这是第二类。第三类，就是非特异性的，比如说关节疼痛或者发热，不是感染性的发热，是药物引起的这种关节酸痛、关节疼痛，还有发热，有部分病人也是很难耐受，特别是关节酸痛或者肌肉酸痛，有些病人症状还是比较重的，少数病人会因此停药。再一个比较常见的原因就是胃肠道反应，尤其是一部分病人有腹泻的，有可能停药。当然还有少数就是感染，尤其是年纪大的病人，本身肺脏的功能就不好，尤其是肺部感染还不时地发生，尤其是真菌的感染，因为伊布替尼，它能够抑制TEC这个激酶，这个激酶实际上是跟T细胞功能的活化有关系，T细胞功能受抑制，可能会影响到我们的免疫功能，所以说有可能会导致包括真菌感染，还有疱疹病毒感染。所以这些都可能会导致停药。

从国外RESONATE的研究，包括RESONATE和RESONATE2的研究，长期随访来看，大概因为毒副反应停药的是在12%左右，在百分之十几。在真实世界的研究当中，前段时间我也综合了一下，因为真实世界的病人的条件不像我们做临床试验的病人，身体条件那么好或者观察得那么细致，所以在真实世界当中应用伊布替尼，停药的概率大概可能会有将近20%左右的病人，而且中位，从吃药到停药的时间大概在半年左右。超过半年以后这些病人反而逐渐，一部分因为不能耐受已经出组已经停药，另外逐渐可能有一个适应的过程，慢慢地后面停药的概率就会更低一些。

Q10：伊布替尼服药过程中应重视遵医嘱随访

我想不仅仅是吃伊布替尼，我们任何治疗应该来说都要进行随访。所以病人遵从医嘱，定期去看医生，随访，对提高疗效减少副作用，或者及时发现副作用进行对症处理，都是非常重要的。所以说，无论我们病人是接受什么治疗，都应该遵从医嘱及时返院，进行随访，让医生评价你治疗的疗效有效没效，你的耐受性好不好，对这些出现的副作用怎么进行处理，需不需要减量，这些我想最好应该是由医生帮助病人进行决定。

我们国内病人的依从性，当然有各方面原因，文化的原因，经济社会发展等等因素，我们国内的随访是做的不好的。像我们中心，应该说我们的病人经过我们的宣传教育等等各方面工作，我们的病人随访还是做的比较好的，所以我们能够拿出长期随访的一些大量的病例资料。而很多地方，可能包括病人的依从性，或者宣传教育不够，或者医生重视度不够，那么随访不够，所以总体来说我们国家各种疾病包括淋巴瘤，总体的治疗效果会不如欧美发达国家，其中一个原因我觉得就是病人的依从性，和有没有及时地进行随访是有关系的。