在ROBUST和ECOG-ACRIN1412研究中影响来那度胺/R-CHOP在初治弥漫大B细胞淋巴瘤中效果的潜在因素
背景:
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准一线治疗方案是R-CHOP。尽管为了进一步提高这个方案在各种亚型特别是活化B细胞亚型（ABC）中的有效率做出了各种努力，然而来自数个大样本随机研究的数据都未能显示出相对于标准治疗有显著的临床获益。最近，两项在弥漫大B细胞淋巴瘤上比较来那度胺/R-CHOP（R2-CHOP）和标准R-CHOP的研究得出了不同的结果。我们分析了这两项研究的数据，试图找到造成不同试验结果的原因，并确定能够从来那度胺的加入中获益的患者的特征。
方法：
这两项研究分别是1）ROBUST研究，一项国际、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究，对比R2-CHOP和安慰剂／R－CHOP，以及２）ECOG-ACRIN 1412 (E1412)研究，一项仅在美国、随机、开放式、II期研究，比较R2-CHOP和R-CHOP。其它在试验设计上的关键不同包括剂量，亚型确定的时间和入组（两项研究都采用了NanoString技术做了基因表达谱）。R-CHOP在剂量上的不同只是泼尼松，在ROBUST中是100mg，第1-5天，在E1412中是100mg/m2，第1-5天。在来那度胺剂量和周期上的区别在于：ROBUST是15mg/天，第1-14天/21天（每个周期共210mg），在E1412中是25mg/天，第1-10天/21天（每个周期共250mg）。ROBUST研究仅纳入那些事先被确认的ABC亚型患者，而E1412研究则纳入所有符合条件的患者，之后再根据预先设定的ABC亚型的入组条件和权重回顾性的分析那些ABC亚型的患者。两项研究都只接收IPI≥ 2，ECOG PS 0-2，和分期II-IV期(E1412 包含II期大肿块> 10 cm的患者)。主要终点都是无进展生存(PFS; ROBUST采用独立中心评估，E1412是研究者自己评估)。次要终点包括无事件生存(EFS; 在ROBUST中是关键终点)，总缓解率和完全缓解率，总生存率（OS），以及安全性。
结果：
ROBUST一共入组了570例 ABC，E1412入组了280例GCB，ABC和不可分型的DLBCL患者。患者情况基本相似，中位年龄分别是65岁/66岁，男性占比分别是58%/61%，ECOGPS 1-2分别是55%/63%。E1412研究中高危患者多一些：IPI 2 (42% ROBUST/34% E1412)， IPI ≥ 3(58%/66%)，III/IV期疾病 (87%/97%)。更重要的是，在从确诊到开始治疗的时间上有明显的不同：ROBUST的中位时间是31天(22%> 31天)，E1412是21天。在ROBUST研究中，仅有6%的患者在确诊后两周内开始了治疗，而在E1412中这个比例是30%。两项研究在中位随访期约2.5年时，E1412达到了改善PFS的主要终点，对于所有患者，疾病进展/死亡的风险减低了34% (2年PFS:76% vs 70%)，但是在ABC亚型患者中，2年PFS (71% vs 61%)或2年的OS(88% vs 76%)都没有显著改善。ROBUST未显示在ABC患者中在主要终点PFS (2年 PFS: 67% vs 64%) 或2年OS (79% vs 80%)上有改善。在每项研究的亚组分析比较R2-CHOP 和R-CHOP在PFS的改善上，提示某些基线指标可能让R2-CHOP组获益，包括：女性，高IPI评分(≥ 3)，非大肿块疾病 (< 7 cm)，以及IV期疾病。
结论：
尽管ROBUST研究采用了最先进的实时基因表达谱技术来预先确定ABC亚型DLBCL患者，实验室返回速度很快，但是样本提交做中心分析以及分期的过程中的一些延迟使得较多的低风险患者入组了研究。相比之下，E1412研究是回顾性的通过基因表达谱来确定细胞来源，因此让较多的高风险患者入组了研究，从确诊到治疗的时间相对更短，再加上其它一些区别（比如说较少的样本数，以及早期研究的性质），使得R2-CHOP比R-CHOP有所改善。我们所作的比较性的分析，对未来生物标记物驱动的临床试验的设计有深刻的意义，并且可以推动在DLBCL治疗上做更多的用新药与R-CHOP联合的临床试验。我们还将公布对其它因素，包括剂量强度及其与临床结局的关系的分析结果。
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发表于 2019-12-5 13:17:00
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