CAR-T的搅局者来了

橙色雨丝

预后不良的非霍奇金淋巴瘤患者，包括对CAR-T治疗耐药或复发的患者，经Mosunetuzumab诱导后获得完全缓解，而且Mosunetuzumab在多线治疗中都有效

背景:

复发/难治（R/R）的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗亟需改进。对CAR-T疗法R/R，或因有效疗法的拖延而无法采取这种手段的B细胞NHL患者的选择余地极为有限。

Mosunetuzumab（M）是一个全长度，全人源免疫球蛋白G1（IgG1）双特异性抗体，同时以CD3（位于T细胞表面）和CD20（位于B细胞表面）为靶点。在仍在进行中的I/Ib临床研究中 (GO29781；NCT02500407)，对于R/R的NHL患者显示出良好的有效率和安全性 (Budde et al. ASH 2018; Bartlett et al. ASCO 2019)。我们在此报告用M治疗对CAR-T疗法R/R的NHL患者获得完全缓解，并且再次用M治疗时仍然有效。

方法:

GO29781是一项针对R/R的B细胞NHL的开放式、多中心、I/Ib期、剂量爬坡和扩展临床研究。数据来自B组，在第一个周期中，M的剂量在第1，8和15天逐步增加，而在之后的每21天一个周期中（最多17个周期），保持固定剂量，在每个周期的第1天注射。结果评估的指标包括根据修正的IWG标准确定的最佳客观缓解率（ORR），最大可耐受剂量（MTD）以及耐受性。

结果:

截止到2019年6月4日，B组共有218例患者接受了各种剂量的M的治疗。惰性的NHL（iNHL）患者（n=72）主要是滤泡性淋巴瘤（FL；n=69）。侵袭性NHL（aNHL）患者（n=141）主要是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL；n=87）或转化的FL（trFL；n=29）。先前所接受的系统性治疗的中位数是3（1-14）。23例患者曾经接受过CAR-T治疗（12 DLBCL，6trFL，5FL），其中16例是可评估患者（7 DLBCL，5trFL，4FL）。ORR和CR率分别为43.8%（7/16）和25%（4/16，2 DLBCL，2 FL）。通过定量PCR检测到先前注射的CAR-T细胞在M注射后出现扩增，与M的作用机制相符。

剂量爬坡仍在进行中，在疗效上的暴露-应答正相关性以及较广的疗效窗口支持逐步增加剂量 (Li et al. ASH2019)。在所有疗效可评估患者中，在各种剂量水平下，总体的ORR和CR率对iNHL患者分别为64.1%(41/64)和42.2% (27/64)，对aNHL患者分别为34.7% (41/119)和18.6% (22/119)。

CR看上去是可持续的，25/27 (92.6%) iNHL患者(首次CR中位时间: 5.8个月，范围:0.2–28.9个月)和15/22 (68.2%) aNHL患者(首次CR中位时间: 8.8个月，范围: 0.0–25.4个月)仍然保持CR。对于CR后复发的患者，允许再次用M治疗。4例患者，包括1例在A组中最初用固定剂量M治疗的患者，接受了M的再治疗。观察到1例CR和2例PR。这3例患者的应答仍在持续中，获得CR的患者的第二次缓解已经持续了314天。

在1/2/60mg的剂量下（第1周期的第1，8和15天）M的MTD仍未达到。导致撤出治疗的不良反应(AEs)不常见(12/218, 5.5%)。细胞因子风暴(CRS)，按照Lee评估标准(Leeet al. Blood 2014;124:188–95)，出现于28.4%的患者中，主要是1级(21.1%)或2级 (6.0%)，只有1.4%的患者出现3级CRS。大多数CRS出现在第1周期，5例患者（2.7%）在第2或之后的周期中发生了CRS。218例患者中有3例用了tocilizumab来控制CRS，CRS后未留下后遗症（有1例患者的CRS在数据截止日后缓解）。神经系统不良反应（NAEs）在44%的患者中有报告(1级, 28.0%; 2级, 12.8%; 3级, 3.2%)。常见的NAEs是头痛(14.7%)，失眠(10.1%)，和眩晕(9.2%)。潜在的免疫效应细胞相关的神经系统毒性综合症(ICANS)样1级或2级NAEs所导致的意识不清状态在第1和2周期中出现于3例患者(1.4%)。CRS和NAEs的频率与M的暴露量无关，可能是因为M剂量逐步上升有效的缓解了急性的不良反应，使得更高的剂量得以应用(Bartlett etal. ASCO 2019; Li et al. ASH 2019)。在4例用M再次治疗的患者中，未观察到CRS，有1例出现了NAEs（1级头痛和失眠）。在23例对CAR-R疗法R/R的患者中，5例患者出现了CRS (21.7%; 1级, 13.0%; 2级, 4.3%; 3级, 4.3%)，8例患者出现了 NAEs (34.8%; 1级, 17.4%; 2级, 13.0%; 3级, 4.3%)，没有ICANS样事件。

结论: M具有较好的安全性，在重度治疗后R/R的B细胞NHL患者，包括经CAR-T治疗后进展的患者中体现出可持续的疗效。初步的数据支持用M再治疗。

TJL

谢谢！那我接下来该怎么办呢？我也不想移植。

月光光

看到一线希望

HHSwyf

有国内临床实验吗？

先苦后甜

好消息呀！

橙色雨丝

解读：

当CAR-T疗法横空出世的时候，很多人都认为这应该是B细胞淋巴瘤的终极解决方案了，CAR-T之后，再无其它手段（异基因造血干细胞移植除外）。然而，罗氏的CD3/CD20双特异性抗体Mosunetuzumab（M）试图要打破这种观念，对于CAR-T后复发进展的患者又提出了新的解决方案。而且，M可能不仅仅只是CAR-T的一个补充，在安全性和有效性上，M甚至有可能不输给CAR-T，而在时间和方便性上则有明显优势。

CAR-T细胞制备至少需要两周时间，有些产品甚至需要近一两个月的时间，而很多患者根本等不了那么久，因此在CAR-T的临床试验中，实际上只有大约2/3的患者真正的得到了CAR-T治疗。有鉴于此，一些生物公司目前在开发所谓的off-the-shelf产品，即异体的CAR-T细胞产品，但是，相关研究仍处于初级阶段。而另一种途径，即双特异性抗体的研究，则相对来说走的更快，罗氏的这项较大规模的II期试验的结果，非常令人振奋。在今年的ASH会议上，从4900份摘要中，仅有6个被选中在全体大会上宣读，而罗氏的这项研究，是其中之一，可见其重要性和潜在的意义。

这项研究一共纳入了218例复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者，其中23例已经做过CAR-T治疗，可以说是非常耐药、非常难治的一批患者。结果显示，64%的患者获得缓解，42%是完全缓解，缓解持续时间目前已经超过了9个月，这还是在最佳剂量，或者说最大可耐受剂量尚未确定的前提下取得的，可以说潜力不可估量。在经M治疗后复发的患者，仍然可以用M再次治疗，这也是前所未有的。

当所有人在一窝蜂的搞CAR-T的时候，双特异性抗体突然从半路杀出，不仅要动CAR-T的奶酪，甚至还要吃掉CAR-T的午餐，这可能会让某些生物公司比较沮丧，但是对患者来说是一个天大的好消息，让我们期待有关M的临床研究的更多的结果吧！

哇哈哈走向明天

好消息

我爱俩宝

看完之后感觉有了新的希望

林达

太好了！谢谢雨丝老师给我们带来前沿的新药好消息！为我们忐忑的心带来更多的安全感和治疗的信心！

小小航海家

这个真是好消息，大家一起加油！

HHSwyf

谢谢，真正的好消息在哪可以得到这种治疗。

必须是斗士

好消息！！在这方面，希望搅局者越来越多，淋巴瘤早日被攻克！谢谢雨大！

为爱奋斗

我要为我的爱人开始攒钱

重庆谭哥

战胜086！

小林妹

好消息！

橙色雨丝

HHSwyf 发表于 2019-12-5 14:26
有国内临床实验吗？

罗氏的双特异性抗体一时半会还不会在国内开展临床试验，不过，国内健能隆公司用于治疗B细胞瘤的双特异性抗体药物A-319已经开始临床试验了，这是一个CD19/CD3双特异性抗体，和罗氏的CD20/CD3在靶点上有所区别。

迷茫的人

雨丝大神，我现在就是反复复发的FL，乙肝史又可能不适合cart，之前BR+pi3k实验组也参加过但中途退组了。现在复发是自费用br还是怎么样比较好呢

橙色雨丝

迷茫的人 发表于 2019-12-5 17:05
雨丝大神，我现在就是反复复发的FL，乙肝史又可能不适合cart，之前BR+pi3k实验组也参加过但中途退组了。现 ...

R2

迷茫的人

橙色雨丝 发表于 2019-12-5 17:17
R2

我看您之前关于R2的干货帖，是否R2对骨髓抑制比较厉害？我的血小板一直低，之前也是这个原因退的组。所以不知R2是否合适

捞鱼

正能量！

是艾拉呀

哭辽，感谢科技