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原发中枢淋巴瘤这个病在十年前是非常罕见，现在国内外都在研究它，在探索治疗这个病的新药…
第六十期 《专家说》 本期主题：原发中枢淋巴瘤的诊断与治疗
Q1：原发中枢淋巴瘤的临床特征 中枢淋巴瘤患者一来的时候，没人知道是淋巴瘤。往往脑梗塞、脑血栓、偏瘫、失语，还有病人觉得神志异常去了精神科，没有人知道这个是淋巴瘤。拍了片子，MRI有个占位病变，然后做了活检，是一个淋巴瘤。 这个病在2002年、2003年的时候是非常少见的，我一年才碰到一两例。第一例是我们本院的一个职工，他到现在还活着，效果很好。当时都不知道怎么办，这个疾病太少见了。但是从2003年的一年一两例，到现在一年20多例的新发病率，我们觉得这个疾病在爆发式增长。这个病原来没有受到关注，现在大家觉得越来越多了，怎么办？长期生存目前来说，也就百分之四五十。在淋巴瘤里长期生存就百分之四五十的，大家觉得是悲观的。其他的弥漫大B，百分之八九十我是可能治好的。 这个疾病非常特殊，它的病理类型99%都是弥漫大B，我们见到的病人原发中枢神经系统淋巴瘤，只有一例是NK/T，其他类型是非常非常少见的。这个疾病非常奇怪，就在脑子里，它不出来的。我们自己手头有100例的中枢弥漫大B，只有一个病人转移到睾丸。睾丸和脑，它们的胚系发育是差不多的，它们两个经常转不奇怪。所以这个疾病的特点就长在脑子里。
Q2：原发中枢淋巴瘤的诊断方法 影像学，往往是特殊影像MRI，T1加权增强才能发现这个肿块。但是后来我们发现有50%病人是T1加权可以看到肿块，有一些得T2 FLAIR特殊的一个造影，才能发现肿块。所以从影像学上它就变化多端，不太容易诊断。 最关键的是，得通过外科手术把它从脑子里取下来。以前要开颅做一个肿瘤的切除，是非常伤病人的颅内手术，怕影响病人的神志等等。现在进步了，我们用立体定向穿刺，医生们做得很好。但是颅内仍然有禁区，有一些中线的部位，穿刺是做不了的。 我们看到中枢有病灶，恶性表现，威胁病人生命的时候，这个时候怎么办？摆在医生面前。最早的时候，我们就在没有病理的情况下，做放疗。但是现在，通过我们新的科学研究，还有检测技术的增加，可以通过脑脊液进行检查。脑脊液里面，我们查100例病人，通过脑脊液查肿瘤细胞，一个都没有查到，国外报也是0%，通过脑脊液涂片找到肿瘤细胞希望是微乎其微。然后又通过脑脊液做流式，大概有40%的人可以发现B细胞淋巴瘤，我们通过流式可以诊断。但是也有60%通过流式也诊断不了。 看到中枢有病灶，恶性表现威胁生命，而且影像学老师告诉你就像个淋巴瘤怎么办？我们现在通过二代检测，MYD88这个基因表达，它在ctDNA，就是肿瘤的DNA里面，脑脊液的DNA里面，我们发现几乎百分之百是阳性的，这个非常高。还有细胞因子，白细胞介素10，还有CXCL13，也是高表达的，敏感性达到60%，但特异性几乎是百分之百，一旦发现，几乎是百分之百可以诊断弥漫大B的原发中枢神经系统淋巴瘤，还有MYD88。 所以说现在，我们开始用这种方法来诊断，无法做病理诊断的病人，然后来做治疗。我们病房就有个病人，肿块已经压迫视神经，看东西看不清，走路走不了。我们的影像学老师是非常明确告诉你，就是个淋巴瘤。我们通过脑脊液MYD88是个高表达，然后我们做了化疗，病人现在好了，我们再监测脑脊液MYD88是阴性了。这个病人60来岁，要不要做移植，现在又是讨论。60多岁做移植，自体造血干细胞移植，可能是要冒风险，他自己说，我阴性就先不做，看一下，因为我的MRI检测，病灶已经完全消失，而且脑脊液里的ctDNA已经阴性了，我可以博一博。所以我们现在严密观察，病人做完化疗已经大概有半年时间依然很好。这都是新的技术带来的这个行业的非常大的一个进展。
Q3：原发中枢淋巴瘤的治疗方法 一线治疗看我们的临床指引，就是大剂量的氨甲喋呤，加什么，医生自己可以考虑。因为没有更好的方法，我们在过往的临床研究，加上阿糖胞苷，加一堆化疗药物，其实我们的病人我们看到在头一年里的复发率特别高，几乎都在头一年内就复发。这样的病人意味着他一线是耐药的，做完治疗几个月就复发，一线是耐药的。所以我们最大的问题在一线治疗，我们的一线治疗不过关，我们常规的化疗是解决不了原发中枢神经系统淋巴瘤的。 国外也在有新的药物，我们把伊布替尼对原发中枢非常有效的一个药物，跟大剂量氨甲喋呤联合起来治疗，我们大概也做了十几例这样的病人，目前短期来看，CR率是比较高的，高于我们常规的MTX加上一个化疗。我们MTX单药的这些标准治疗，有效率CR率一线的就有30%-40%，非常低，大部分病人达不到CR。我们加上（伊布替尼）还没有具体的数据，但是我们看到做的这些病人，效果都是挺好的，达到CR。所以未来在一线，我们可能在大剂量氨甲喋呤基础上，可能就要加新的靶向药物，或者再进一步，考虑到一线大剂量的氨甲喋呤，单药只有40%的一个CR率，可能，可能在未来，我们真的可能原发中枢就不做化疗了。可能就是一个靶向，或者免疫治疗，对病人可能是更重要的治疗。但是需要临床试验不停地验证。 大剂量的氨甲喋呤，大剂量的要求至少是在3.5克每平米，这是标准剂量。但是你说1克每平米会不会起效，也会，但疗效没那么好。关键它的副作用是比较大的，做之前要求不能有胸腹水，病人一般状态要好，没有明确的感染，白蛋白也要好，关键肾功要正常，这都是对它的要求。一旦这个药物排不出来的话，不是很大的中心，药物监测做得不是很好，没有经验的时候，往往中毒反应是要命的，消化道大出血，这个是最可怕的。延迟的排泄，骨髓抑制非常非常严重，一个月都长不上来，这是MTX一个非常非常大的副作用。可能这个疗程，你副作用很大，到下个疗程又没有很强的副作用，我们也跟临床药师讨论过，MTX它的药理代谢有哪些途径，到现在不明确，所以有的时候风险比较大。我们也尝试过老年人，肾功能还可以，就用大剂量的氨甲喋呤，也出现过病人副作用比较大，很难耐受。当时没有靶向药物，只有这华山一条路，我们使用氨甲喋呤，病人真的是很辛苦的。 现在有新的靶向药物了，当年我们觉得那些病人老年人，真的是可以来那度胺单药，或伊布替尼联合，或者现在PD-1那么好的疗效。老年人我可能根治的机会比较渺茫了，我的身体状况又不允许做那么大的化疗，我有新的靶向药物让病人多活两年，开开心心地，生活质量好，不好吗？这是我们这两年新药频出以后，给医生对这个病的一个新的认识。
Q4：利妥昔单抗对于原发中枢淋巴瘤治疗的意义 这个争论的是比较多的，国际临床试验IELSG32说，强的化疗加上美罗华没有获益。但是我个人认为，美罗华在原发中枢神经系统淋巴瘤是有地位的，因为复发难治的病人没有办法的时候，单药用美罗华，每周用，连用8周，我觉得40%的病人是有效的。 美罗华大家提到，坚持认为它进不了中枢，脑脊液的浓度只有外周血浓度的千分之一，这么低的浓度美罗华不可能起作用的，但是我们认为美罗华它并不是靠它的浓度进去来起效杀伤肿瘤细胞的，它可能通过对B细胞肿瘤微环境等等这些来杀伤来抑制肿瘤。我个人认为，美罗华应该是有作用的。我们现在很多能够进中枢的靶向药物，像伊布替尼或来那度胺，它的疗效跟浓度没有直接的关系。那说明什么？它们并不是通过药物直接杀伤，是影响肿瘤微环境，免疫功能，来起效的。所以这也是未来，大家需要探讨、研究的一个方面。
Q5：放疗在原发中枢淋巴瘤治疗中的应用 提到放疗，我们非常痛心，2003年我们本院职工做完化疗完全缓解，我们非常高兴，我又给他做了个全颅放疗，没问题，标准操作，我们的病人那些年又去旅游，满世界给我们发他的旅游照片，我们很高兴。当他缓解达到10年以后，我们病人慢慢生活不能自理，走路走不了，神志慢慢不好，现在在养老院里。15年20年前，我们没有长期副作用这个概念。我们的病人，到10年以上的，基本上活下来的都出现了严重的神经毒性，而且这种毒性是终生的。所以现在我们的病人，达到完全缓解的时候，我不给病人做放疗。因为我觉得缓解后，如果做了放疗，会非常影响他的生活质量。而且放疗对生活质量的影响是比任何的化疗都严重的，即使造血干细胞移植那么强的化疗，对患者的生活质量、神志影响、病人的情感和运动功能，没有太大影响的，化疗副作用是过了就过了。但是放疗是终生累积的，时间越长副作用越来越大，给病人和家属造成了严重的负担，生活不能自理、瘫痪在床，神志不是特别清楚。所以在我们完全缓解的病人，我们是不做放疗的。 什么样的患者做？病人一线治疗都达不到缓解，效果不好的时候，我们给病人做放疗，确实能延长病人的生存。因为这个时候病人的生命受到威胁，我不可能考虑到长期生存的问题，现在短期内，让病人活下来，是硬道理。所以说完全缓解、有可能根治的病人，我是不做放疗的。
Q6：自体移植在原发中枢淋巴瘤治疗中的应用 从目前的证据，做的小规模的研究，没有大规模临床研究，是有比较好的疗效。但是其实，移植面临非常大的一个尴尬的境地，我们大部分病人没有走到移植已经复发了，我们说一年内就复发，原发耐药的病人是占了非常大的多数，我们没有机会做移植，我们病人一线治疗缓解不了。 再一个，我们的病人是高龄的，原发中枢神经系统淋巴瘤，大概70岁左右是一个发病的高峰，我们这样的病人能做移植吗？做不了。所以，移植是高度选择病人的，临床的病人做不了太多的移植。所以说，还是以后能有新药来治疗这样的病人，是一个更有意义的事情。
Q7：原发中枢淋巴瘤治疗的新药 靶向药物，大家说伊布替尼这个药是比较贵的，它单药治疗原发中枢神经系统淋巴瘤，有70%-80%的疗效，是最高的，但维持时间是比较短的。还有来那度胺，来那度胺大概将近50%的病人是有疗效的，但维持时间只有四五个月，依然维持时间是不长的。那么把来那度胺和伊布替尼联合起来会不会更好一些，大家在做这方面的研究。 还有PD-1，PD-1治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的研究，其中有四例原发中枢，有一例是原发睾丸转移到中枢，五例病人四例CR，一例是PR，非常好的疗效，持续时间比较长。所以这些新药来了以后，可及性，能拿到这些新药的时候，病人可能有非常好的疗效。 再一个，CART细胞治疗，它是个免疫治疗，其实原发中枢神经系统淋巴瘤，我们更倾向于以后的免疫治疗是最重要的。免疫治疗CART细胞治疗，可能是对颅内副作用比较大，但是CART，它的特点是正作用和副作用是相辅相成的，正作用大，副作用就大，中枢出现严重的副作用，大家知道国际临床试验也都出过问题，但是这些病人疗效是非常好的。现在都在研究用CART的方法，能不能治疗原发中枢神经系统淋巴瘤，会不会是一个终极手段，大家都在做这方面的研究和尝试。
Q：专家对你说 原发中枢神经系统淋巴瘤病友们，你们这个病可能比较少，你们可能在淋巴瘤之家，或者是在我们病人群里，你们觉得很孤独，别人跟你们的病都不一样。为什么长脑子里，长这么重要的地方，大家可能真的很孤独，很难受。但是对这个病，大家一定要有信心，一线治疗现在加上新药，还有这些免疫治疗，慢慢可以突破这个病，可以治好的。我们希望，我们更多的病人能治好，你们有非常好的一个生活状态，能工作，能正常地生活，能自己照顾自己，非常好地生活。我祝愿我们的病人鼓起勇气，来战胜这个疾病。这个疾病在十年前是非常罕见，国外的文章很少，现在一年都几百篇、两百多篇、三百篇的文章，都在研究这个病。我想随着科学的进步，你这个病是能攻克的。我们离治愈不远了，大家一起努力吧。
李文瑜 主任医师 广东省人民医院淋巴瘤科 专长：原发中枢淋巴瘤及复发难治淋巴瘤的治疗 美国血液协会会员，中国抗癌协会青年委员会委员，广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员，广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员。
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发表于 2019-11-25 14:10:43
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祈祷这一天早点到来
