外周T细胞淋巴瘤的诊断、治疗及转化研究进展

月萌

石远凯

教授、博士生导师，现任中国医学科学院肿瘤医院副院长、国家抗肿瘤药物临床研究机构副主任、抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任、中国医师协会肿瘤医师分会会长、中国抗癌协会常务理事、学术部部长等。

PTCL的诊断现状

PTCL诊断较难，获得足够的组织活检对于诊断尤为重要。根据某些PTCL的临床表现及影像学检查等可初步推测其病理类型。PET/CT目前普遍用于检测PTCL病变部位，对于CT通常不能发现的结外病变尤为有用。免疫组织化学检查对于PTCL分型十分重要。成熟T细胞表面都表达CD3，并与TCR结合，但缺乏TdT蛋白的表达。许多正常细胞抗原在T细胞淋巴瘤中表达减少，而异常表达其他类型抗原。其中，CD7表达的缺失最为常见。其他重要的标志如CD8、CD10、CD25、CD30及CD56通常对某种亚型有所提示。这些免疫组化标志对于T细胞淋巴瘤亚型的诊断有所帮助，但却缺少特异性。NKTCL多为NK细胞来源，NK细胞在胞浆中表达CD3ε链，细胞表面表达CD56而不表达CD3，并表达穿孔素、T细胞内抗原1（TIA-1）、颗粒酶B等细胞毒性蛋白。另外，克隆性基因重排对于鉴别良恶性淋巴细胞增生有重要参考价值，PCR、Southern blot、流式细胞术可用于淋巴细胞克隆性的检测。

PTCL的治疗进展

多药联合化疗方案

① CHOP或CHOP样方案是PTCL患者的传统治疗方案：一项包含2912个病例的回顾性meta分析显示CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的5年OS率为37%。国内较大样本的回顾性研究显示，CHOP方案一线治疗PTCL的客观缓解率为65%~81%，单纯CHOP方案或联合放疗或自体造血干细胞移植（AHSCT）的总体5年OS率为22%~42%。其他强度更高的加强化疗方案与传统CHOP方案相比，并未能显著改善PTCL的疗效。

②以吉西他滨为基础的联合化疗方案已被证明在PTCL患者的治疗中安全有效：Arkenau等应用吉西他滨联合顺铂和甲强龙治疗PTCL的有效率为69%。意大利一项II期研究采用GIFOX方案（吉西他滨、异环磷酰胺和奥沙利铂）联合AHSCT治疗高危的PTCL患者的客观缓解率（ORR）为86%。中国医学科学院肿瘤医院采用DIMG（地塞米松、异环磷酰胺、甲氨蝶呤和吉西他滨）和GDP（吉西他滨、地塞米松和顺铂）治疗PTCL的总有效率达88.5%，2年OS率为63.7%。其中GDP方案治疗的3或4度中性粒细胞减少和血小板减少的发生率仅分别为35%和15%。

③以L-天门冬酰胺酶为基础的化疗方案是晚期、复发/难治性NKTCL的一个合理的选择：NK细胞肿瘤研究组一项2期临床研究表明，在新诊断的Ⅳ期、复发/难治性ENKL患者中，2周期SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天门冬酰胺酶、依托泊苷）化疗后总ORR和CR分别为79%和45%，初治和复发患者间的缓解率无差异。1年PFS和OS率分别为53%和55%。但需要注意该方案的骨髓抑制及感染等不良反应。随后亚洲淋巴瘤研究组研究显示SMILE方案在新诊断或复发/难治性NKTCL中的ORR可达81%，5年OS率为50%，4年DFS为64%。

造血干细胞移植（HSCT）

高剂量化疗（HDT)联合HSCT可以提高化疗敏感T细胞淋巴瘤患者生存期。有前瞻性研究证实HDT/ AHSCT在改善PTCL患者的疗效方面具有潜在作用。北欧淋巴瘤研究组评估了初始诱导治疗后缓解的初治PTCL患者继以HDT/AHSCT的疗效。在确诊PTCL的160例患者中，115例患者对双周CHOEP诱导方案完全或部分缓解并接受HDT/AHSCT治疗，结果显示其5年OS及PFS率分别为51%及44%；ALK阴性ALCL患者预后最好，5年OS及PFS分别为70%和61%。Corradini等在新诊断的年龄小于60岁的PTCL患者中，利用CHOP-21方案联合阿仑珠单抗治疗，缓解患者随之接受自体或异基因SCT，4年OS、PFS、DFS率分别为49%、44%、65%，认为SCT作为一线治疗可延长年轻患者DFS。中国一项回顾性研究显示，接受HDT/AHSCT治疗的PTCL患者5年OS及PFS率分别为64%及60%，而在诱导化疗后完全缓解的患者5年OS及PFS率分别可达89%及83%。因缺乏常规化疗与HDT/AHSCT作为一线巩固治疗相比较的随机临床试验，目前HDT/AHSCT仅在经诱导治疗缓解较好的患者中作为合理的治疗方案。

新药临床研究

①叶酸类似物：一项大规模前瞻性研究显示，在109例过往接受过治疗的复发或难治性PTCL患者中，普拉曲沙治疗后ORR为29%，其中11%获得CR，中位PFS及OS分别为3.5个月及14.5个月。该研究中最常见的3~4级不良事件有包括血小板减少（32%）、粘膜炎（22%）、中性粒细胞减少（22%）和贫血（18%）。亦有研究显示，普拉曲沙单药治疗复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者的ORR为45%。2009年，普拉曲沙成为首个FDA批准的治疗复发或难治性PTCL的单药药物。

②抗体药物偶联物：全身性ALCL肿瘤细胞表达CD30，而Brentuximab vedotin是一种抗体药物偶联物，通过与细胞表面的CD30结合，在细胞内释放一种强力抗微管剂（monomethyl auristatin E）。一项多中心Ⅱ期临床研究对Brentuximabvedotin在过往接受过治疗的复发或难治性全身性ALCL患者中进行了评价（N=58）。Brentuximab vedotin治疗后ORR为86%，57%患者获CR。所有患者中位PFS为13.3个月。最常见3、4级不良事件包括中性粒细胞减少（21%）、血小板减少（14%）和外周感觉神经病变（10%）。基于这项研究结果，2011年，FDA批准Brentuximabvedotin用于对过往至少一次多药联合化疗失败的全身性ALCL患者进行治疗。但目前不推荐用于原发皮肤型ALCL患者。

③组蛋白去乙酰化酶抑制剂：

罗米地辛（Romidepsin）是一种选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。在复发或难治性PTCL中，罗米地辛单药治疗的ORR为25%，其中15%达CR/CRu，中位缓解持续时间为17个月。最常见的3级以上不良事件包括血小板减少(24%)、中性粒细胞减少（20%）和感染。病理类型及先前治疗对缓解率无影响。另有Ⅱ期临床研究报道了在47例PTCL患者中应用罗米地辛单药治疗的效果，这些患者均接受过初始治疗，病理类型包括PTCL-NOS、AITL、ALK阴性的ALCL及EATL，罗米地辛单药治疗在PTCL中总反应率为38%，18%获得CR，中位缓解持续时间为8.9个月。2011年，FDA批准罗米地辛用于复发性PTCL患者的治疗。

西达本胺（chidamide）是一种新型亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能抑制血液及淋巴肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡，诱导肿瘤细胞抗原特异（CTL介导）和非特异（NK介导）的抗肿瘤细胞免疫[27,28]。西达本胺在国内已进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究，Ⅰ期临床试验表明西达本胺在实体瘤或淋巴瘤患者中具有较好的耐受性及安全性，并显示出一定的抗肿瘤活性。

④单克隆抗体：CC趋化因子受体4（CCR4）可表达于外周T细胞淋巴瘤，CCR4阳性患者较CCR4阴性患者生存期更短。Mogamulizumab (KW-0761)是一种人源化的CCR4抗体。一项多中心Ⅱ期临床试验表明，KW-0761在CCR4阳性的复发PTCL及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中ORR可达35%，其中14%达到CR，中位PFS为3个月，最常见的不良反应为血液毒性及发热。KW-0761在此研究中显示出较好的疗效及耐受性，今后可进一步开展KW-0761联合其他药物治疗的研究。

⑤酪氨酸激酶抑制剂：有研究显示马赛替尼可抑制P糖蛋白功能，逆转多柔比星在犬恶性淋巴瘤的耐药性，提示马赛替尼联合多柔比星可用于多柔比星耐药的犬恶性淋巴瘤。另外，欧盟正在进行II–III期临床研究，比较马赛替尼联合地塞米松、吉西他滨联合地塞米松以及马赛替尼、吉西他滨联合地塞米松治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的有效性和安全性。

小结：
PTCL预后差，其治疗目前仍然是一个难题。PTCL病理分类日趋完善，诊断更为精确，其治疗也不断得到更新和改善。近年，随着对分子生物学逐渐深入的了解及治疗相关靶点、通路的发现，不少新药得到研发并进入临床研究。2009年至今，FDA已批准三个新药用于治疗复发及难治性PTCL。联合目前有效的治疗方案及新药的开发应用有望进一步提高PTCL的治疗效果，改善预后。

来源：《肿瘤医学论坛》201408期淋巴瘤频道

作者：中国医学科学院肿瘤医院 石远凯教授

审阅：中山大学附属肿瘤医院 姜文奇教授