男孩，4岁8个月，T细胞淋巴瘤三疗后病例分析

娟娟

什么是代问诊：帮助办理专家问诊

代问诊于2019年3月6日 北京儿童医院张永红 门诊
病史

男孩，4岁8个月

2018年11月16日因运动后易呕吐行消化道钡餐提示严重肺炎入院治疗，血常规（2018年11月16日）；白细胞=22.6*10^9/L，中性粒细胞比率=14.2%，淋巴细胞利率=67.5%，单核细胞比率=5.8%，嗜酸性粒细胞比率=12.2%，血红蛋白=138g/L，血小板=287*10^9/L。胸部CT示：（1）两肺多发病灶，考虑特殊感染，请结合临床；（2）两侧肺门、纵隔多发增大淋巴结，拟反应性增生。入院行各项检查，病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体、寄生虫均为阴性。支气管镜检查结论：（1）支气管肺炎 （2）灌洗液涂片可见纤毛细胞及淋巴细胞，未见明确特殊病原体。血常规（2018年11月23日）；白细胞=23.24*10^9/L，中性粒细胞比率=18.8%，淋巴细胞利率=65.3%，单核细胞比率=3.8%，嗜酸性粒细胞比率=11.8%，血红蛋白=141g/L，血小板=29*10^9/L。住院诊断：（1）肺炎、（2）过敏性肺泡炎？（3）肺真菌感染？。咳嗽症状改善、等待肺部活检结果防止在医院感染于12月23日出院。肺穿刺活检（2018年11月13日）：（肺组织）送检肺组织，肺泡上皮增生，间质纤维组织增生，较多淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润,局部淋巴滤泡形成。免疫组化结果：CD3（+），CD20（+）特殊染色结果：GMS（-），抗酸（-），抗酸荧光（-），真菌荧光（-），组织改变为间质性肺炎，考虑为NSIP富细胞型。未见肉芽肿病灶，未见特殊病原菌。（此次住院患儿无发烧无症状，肺部影像严重，白细胞高，淋巴细胞高，TH1/TH2细胞因子检测： IL-10=17.58pg/mL，谷丙转氨酶=86U/L，乳酸脱氢酶=442 U/L）

2018年11月28日发烧，林和街社区医院查血常规；白细胞=39.82*10^9/L，中性粒细胞比率=15.9%，淋巴细胞利率=76.5%，单核细胞比率=4.0%，嗜酸性粒细胞比率=3.4%，血红蛋白=123g/L，血小板=177*10^9/L。

2018年12月1日再次入住广州医科大学附属第一医院，入院查体：体温36.5℃，脉搏120次/分，呼吸26次/分，血压90/60mmHg，吸空气下血氧饱和度98%，体重21.5kg。神志清楚，全身皮肤无黄染，无皮疹，无结节。全身浅表淋巴未触及肿大。咽充血，扁桃体无肿大，未见脓点。三凹征（-），两侧呼吸运动对称，呼吸节律规整，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心前区无隆起。心前区无震颤，心界不大，心率120次/分，心律齐，未闻及心脏杂音，未闻及心包摩擦音。腹平、软，肝脾肋下未触及，肠鸣音无异常。四肢肌力肌张力正常。生理反射常在，病理反射未引出，CRT<2s。辅助检查：血常规；白细胞—37.9*10^9/L，中性粒细胞比率—21.2%，淋巴细胞利率—69.1%，单核细胞比率—4.2%，嗜酸性粒细胞比率—3.8%，血红蛋白—127g/L，血小板—190*10^9/L。血型分析：ABO血型—B型，Rh血型：阳性（+）。生化八项；血钠131mmol/L；心梗六项：谷草转氨酶—261.4U/L；凝血六项、血常规八项无异常，肝功八项；谷丙转氨酶—306.8 U/L，免疫八项无异常。风湿三项；C反应蛋白—1.51mg/dL；降钙素原检测（荧光定量法）—0.12ng/mL。尿肺炎链球菌抗原检测—阴性（—）；痰结核菌涂片检查无异常；肺炎支原体血清学试验（凝集法）<1:40。

骨髓TBNK监测：T淋巴细胞百分比（CD3+）—87.2%，辅助T细胞（Th）（CD3+CD4+）—2.1%，抑制T细胞（Ts）（CD3+CD8+）—2.0%，自然杀伤细胞百分比（Ts）（CD3-CD16+ CD56+）—2.5%；

血TBNK监测：T淋巴细胞百分比（CD3+）—93.4%，辅助T细胞（Th）（CD3+CD4+）—2.5%，抑制T细胞（Ts）（CD3+CD8+）—1.1%，自然杀伤细胞百分比（Ts）（CD3-CD16+ CD56+）—2.0%；

七项呼吸道病毒抗原检测无异常。血沉—6mm/h。血清铁蛋白及肺肿瘤三项：癌胚抗原—1.93ng/ml，铁蛋白—99.88ng/ml，糖类抗原—125：88.56U/ml。过氧化物酶染色，阴性。TH1/TH2细胞因子检测：IL-6=8.26pg/mL，IL-10=18.73pg/mL。

巨细胞病毒（CMV-DNA）定量：<5.0E+0.2Copies/mL。

EB病毒（EBV-DNA）定量：<5.0E+0.2Copies/mL。

涎液化糖链抗原KL-6=2947 U/ml。

抗核抗体定量—3.16 U/ml。

抗核抗体11项，抗心磷脂抗体2项、血管炎3项未见明显异常。

骨髓细胞学检查：本部位骨髓可见原始幼稚细胞—22.5%。

血常规提示白细胞进行性上升，行骨髓穿刺，细胞学检查示：“急性淋巴细胞白血病骨髓像”。按儿童白血病标准方案治疗，2018年12月7日开始予VDLD诱导化疗（当天骨髓活检未见异常）。

诱导化疗第19天2018年12月25日复查骨髓穿刺检查结果提示：骨髓增生稍低，分类见幼稚淋巴细胞：45%。骨髓白血病抗原检测提示：可见淋巴细胞占有核细胞83.3%。56%细胞表达CD7、CD5、CD38、CD3、cCD3、部分表达CD2、不表达CD4、CD8，为异常T细胞。

2018年12月27日骨髓活检：送检骨髓组织增生稍低下，淋巴细胞比例增高，细胞小至中等大小，核不规则，组织细胞易见，各阶段粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，以成熟分叶核为主；结合免疫组化，组织改变考虑为T淋巴细胞比例增高，建议结合流式细胞学及基因重排排除T细胞淋巴瘤，必要时送上级单位会诊；免疫组化结果：CD56（-），CD5（+），CD3（+），CD2（+），CD163（组织细胞+），CD20（-），PAX5（-），TIA-1（+），CD30（-），CD7（+），MPO（髓系+），TDT（-），Ki67（+），ALK-L（-），CD117（个别+），CD34（-），CD61（巨核+），CD68（组织细胞+），Lysozyme溶菌酶（组织细胞+），CD8（部分+），CD4（部分+）；特殊染色结果：Ag（+），铁染色（-），PAS（+）；原位杂交结果：EBER（-）。

骨髓免疫分型结果回报示：淋巴细胞约占有核细胞45%，可见约38.5%的异常细胞，主要表达CD3、CD7、CD38、TCRγ/δ、cCD3，部分表达CD2，提示异常T淋巴细胞增殖。白血病43种融合基因检查阴性，全景式基因筛查：WT1、LRP1B、FAT3基因变异。TCR基因重排检测：检测到TCRγ和TCRδ基因发生重排。

VDLD诱导化疗第19天评估显示化疗效果欠佳，结合其骨髓中异常T细胞有TCRγ/δ表达，不排除为外周T细胞来源淋巴瘤/白血病，经讨论予再次行骨髓活检术及更改化疗方案为BFM方案化疗。

2019年1月1日开始予AA方案化疗。第一轮AA方案后骨髓细胞学完全缓解，MRD较前下降(仍阳性)，复查胸部CT: （1）T细胞淋巴瘤/白血病化疗后，考虑两肺多发浸润，右上肺病灶较前稍减少，余大致同前，建议继续随访。（2）两侧肺门、纵隔多发增大淋巴结大致同前，请结合临床。（3）脾大同前。BB方案后复查骨髓细胞学持续缓解，MRD继续下降(仍然高)。第一轮BB方案后CT：（1）T细胞淋巴瘤/白血病化疗后，考虑两肺多发浸润，病灶较前减少、密度减低，请结合临床。（2）两侧肺门、纵隔多发增大淋巴结大致同前，请结合临床。（3）胰腺较饱满，未除外水肿型胰腺炎，请结合临床。（4）脾大较前改善。（5）腹腔数个小淋巴结。

BFM方案2程化疗后复查PET-CT：（1）T细胞淋巴瘤/白血病化疗2程后，全身骨髓糖代谢弥漫轻度增高，考虑为治疗后肿瘤活性受抑表现（无治疗前PET显像进行对比）；（2）双侧颈动脉鞘区、腹膜后及双侧髂血管旁多发小淋巴结，糖代谢未见增高，考虑为淋巴结炎性增生；（3）双肺多发云絮状斑片影，糖代谢轻度增高，均考虑为多发肺炎表现，与2019年1月31日胸部CT相比，病灶体积较前稍缩小，密度较前减低，提示炎症好转部分吸收；前上纵隔未完全退化胸膜；（4）胰腺弥漫轻度肿胀，糖代谢未见增高，此次显像未见胰腺炎症表现，请密切结合临床；（5）中度脂肪肝，请结合临床排除化疗所致的肝损伤可能。（6）左侧上颌窦粘膜局限增厚。BB期间曾加用培门冬酰胺酶（2500IU/m2）加强化疗，及IL-2免疫治疗。曾出现胰腺炎。胰腺炎控制后，开始予CC方案化疗(化疗间隔21天)。

2019年2月21日第一轮CC方案化疗结束。复查骨髓细胞学完全缓解，MRD仍阳性。

随后开始第二轮AA方案化疗，同时加用西达本胺治疗。复查PET-CT，与2019年2月11日相比：（1）T细胞淋巴瘤/白血病化疗2程后，全身骨髓糖代谢较前稍增高，请结合骨髓活检；（2）双侧颈动脉鞘区、腹膜后及双侧髂血管旁多发小淋巴结，糖代谢未见增高，大致同前，拟炎性增生；（3）双肺炎症较前吸收、减少；（4）胰腺饱满，糖代谢未见增高，请结合临床；（5）中度脂肪肝恢复正常。（6）左侧上颌基本吸收。双侧颈部棕色脂肪代谢。

目前效果评估，骨髓细胞学完全缓解，MRD仍阳性，但处逐步下降趋势，需动态评估，肺部病灶考虑浸润，早期未排除存在合并感染，后期单纯化疗，肺部并未行感染治疗，临床上呼吸、血氧逐步改善至正常，影像学评估肺部病灶逐步改善。

疑问

1、请问主任诊断为γδΤ淋巴瘤？北儿病理提示，考虑淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），未见淋巴瘤细胞，白血病待查，病理诊断是否合理？合并感染的可能性？

2、为什么肺部病灶活检，PET-CT，骨穿活检均未发现肿瘤细胞，目前就诊医院按淋巴瘤诊断，但无法确定原始病灶，淋巴瘤是否都有原始病灶？

3、目前化疗方案是否对症？效果如何？西达本胺联合化疗是否合适呢？

4、目前骨髓细胞学缓解，MRD阳性，下一步有没有其他化疗方案使MRD转阴？是否需要移植？什么时候移植合适？

5、张主任有没有诊治过类似的病例？孩子预后如何？

6、肺部感染与血液病有关系吗？

答复
患儿，男，4岁8月

概述：这是个比较复杂的病例，以两肺反复感染，反复发热，曾于2018.11行肺穿刺活检，肺组织多家病理会诊均不支持肿瘤诊断，为肺炎或反应性增生意见为主。

2018.12先后两次股喜欢及骨髓流式检查（两个不同实验室）均提示为异常T占67%及54%结合TDT，γδ㈩提示为γδ-T细胞淋巴瘤可能性大（白血病期）化疗已达形态学缓解。

问题：1、从骨髓流式检测，γδ-T淋巴瘤（白血病期）应该成立，肺穿刺病理主要为炎症及反应性增生，不一定是肿瘤侵犯，按一无论似乎不好解释，但肿瘤不一定侵及肺加之患儿肺炎，再是（有过敏体质）肺内主要还是肺炎为主。

2、所有淋巴瘤类型均可以出现以白血病期发现，没有具体病灶现象，尤其是间变及外周T比较常见。

3、对于γδ-T淋巴瘤没有固定有效的方案，是预后较差的类型，可以应用类似急淋白血病的方案，建议在打缓解后，尽早行造血干细胞移植，化疗中可同时应用西达本胺等药物，也可根据肿瘤细胞深层测序结果表达的异常基因选择靶向药物。

4、本院有几例疗效总体不好，最佳选择是缓解后尽早移植（异基因为好）

5、肺炎与原发病有有关，肿瘤病人多半有免疫缺陷或低下，易导致肺炎迁延不愈，患儿有过敏体质也是肺炎不愈的原因之一，当然并未完全排除肿瘤侵犯，一次病理未必取到肿瘤细胞，有时需多次取病理，外周T及γδ-T病人常伴先天免疫问题，可检测体细胞遗传相关基因。

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