CAR-T （2019.04.15）

橙色雨丝

在ZUMA-1研究中用axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel)治疗耐药的大B细胞淋巴瘤的效果与治疗前免疫评分和炎性肿瘤微环境（TME）相关

John M. Rossi1, Jérôme Galon2, Edmund Chang1, Regis Perbost3, Nathalie Scholler1, Sarah Turcan3, Corinne Danan3, Frederick L. Locke4, Sattva S. Neelapu5, David B. Miklos6, Caron A. Jacobson7, Lazaros J. Lekakis8, Yi Lin9, Armin Ghobadi10, Francesca Milletti1, William Y. Go1, Adrian Bot1. 1Kite, a Gilead Company, Santa Monica, CA; 2INSERM, Université Paris Descartes, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris, Marseille, France; 3HalioDx, Paris, France; 4Blood and Marrow Transplantation, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; 5Department of Lymphoma and Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 6Blood and Marrow Transplantation, Stanford University School of Medicine, Standford, CA; 7Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 8University of Miami Health System, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL; 9Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 10Division of Medical Oncology, Washington University School of Medicine, St Louis, MO

摘要：

背景：Axi-cel是一种FDA批准的用于两线及以上治疗后的复发/难治大B细胞淋巴瘤的自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法。在ZUMA-1这项II期研究中，客观缓解率是83%（58%是完全缓解）(Locke et al. Lancet Oncol. 2018)。之前发现某些免疫相关基因的表达(Immunosign® 21 with NanoString®)可能与axi-cel的应答相关(Rossi et al. AACR 2018. #LB-016)。此项扩展的事后分析有一些新的发现，将T细胞密度与治疗效果联系起来。

方法：在ZUMA-1(NCT02348216)研究中，患者回输2.0 × 10^6/kg的CAR T细胞。治疗前（预处理之前）肿瘤组织通过免疫组化来分析T细胞亚组(CD3+, CD8+)的密度。采用预先设定的生物信息算法来产生定量的指标和分析阈值 (Immunoscore®; Galon et al. J Pathol. 2014)。较高的Immunoscore®（免疫评分）代表肿瘤侵润T细胞的增加。肿瘤微环境通过 Immunosign® 21（免疫相关的21个基因）以及额外的髓系和树突状细胞相关的基因来分析。对Immunoscore®，CD3+，或 CD8+ T细胞密度与CR的相关性进行了评估，也分析了Immunoscore®和Immunosign® 21之间的相关性。

结果：对25位患者治疗前的肿瘤组织活检样本进行了分析（数据截止期是2017年8月11日）。在较高Immunoscore®的患者中，77% (7/9)获得了CR，11% (1/9)没有应答。在较低Immunoscore®的患者中，38% (6/16)没有应答，50% (8/16)获得了CR。在这部分患者中，获得CR的患者有较低的根据直径之和所确定的治疗前肿瘤负荷。总的来说，较高的治疗前Immunoscore®与CR相关(P = .048)。治疗前肿瘤侵润CD3+和CD8+ T细胞的密度也分别通过定量发现与CR相关(通过T试验P值分别为 .02和.036)。此外，较高的治疗前 Immunosign® 21的表达率与临床疗效相关。Immunosign® 21和Immunoscore®的一致性达到了82% (95% CI, 65-93; r2 = 0.451)。最后，肿瘤微环境基因表达分析显示，在获得了CR并具有较高的 Immunosign® 21表达和Immunoscore®评分的患者中， 肿瘤微环境具有广泛炎性的表现，包括髓系和树突状细胞的表达。

结论：这些结果，将治疗前肿瘤微环境中T细胞的状态与axi-cel治疗后患者的临床转归联系了起来。并且提示某些肿瘤生物学的内在因素会通过免疫环境影响到CAR-T治疗的效果。此外，CAR-T这种治疗方式可能可以让一部分低肿瘤负荷患者克服不利的肿瘤微环境的影响。最后，这些结果为优化CAR-T治疗以克服恶劣的肿瘤微环境提供了依据。

原文链接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9954

B细胞086--战斗

文章的数据是令人鼓舞的，还需要更大数据及时间考证。
1）、完全缓解率百分之40-60，那么病人完全缓解持续的时间是多久？有没有中位完全缓解的时间。
2)、虽然多次化疗，缓解率没有明显区别，但是对体能要求有没有倾向性结论？也就是选择CAR-T的时机是一次复发后就考虑，还是二次复发后或者三次或者多次复发后。
3)、与产品设计有关是不是提示国内需要有部门对各个中心的CAR-T有统计，方便病人或者家属找产品设计最合理的那家单位做。
4)、疗前减负已经是共识。淋巴瘤的治疗是加法，就是老方法有保留，加入新疗法。有太多复发肿瘤负荷很高的，都在问是选择CAR-T、放疗、还是二线方案化疗？其实并不矛盾，也不是选择了一个，另外的就放弃。还有放疗减负荷对CAR-T有没有影响？
5)、通过抑制剂改变肿瘤微环境来提高疗效，确实是好事情。只是每个中心都应当有相应的补贴政策。

CAR-T在国内规范化和指导性文件还是需要出台的。毕竟这是部分难治型的病人（可能已经多次化疗，已经耗费了巨大资金）最后的希望，也呼吁各个中心能做到收费的公开化。不管多好的方案，要是大部分病人用不起，那意义确实有限。
也不知道国家在这块有没有投入！

橙色雨丝

精神不能倒加油 发表于 2022-3-28 06:04
@橙色雨丝 您好，我想问您一下，我是T细胞间变性大细胞淋巴瘤自提干细胞移植后一年半了，复查肾上有多发实 ...

已经做过自体干细胞移植，再做意义不大，以CD30为靶点的CAR-T目前还未成熟，效果不确定。具体怎么治疗，要看ALK阴性还是ALK阳性，以及年龄，经济条件等因素。

南里

雨丝老师 我想问一下 我妈cart40天后 乳酸脱氢酶在升高。是效果不好有进展的标志吗？群里好多人说这个指标很重要。所以想向您请教乳酸脱氧酶和弥漫大笔淋巴瘤卡替预后的关系。静等回复 万分感谢

来自苹果APP客户端

橙色雨丝

李90 发表于 2021-9-15 13:28
雨丝大神，你好！一直关注你的帖子，现在遇到一些问题想请教一下你的建议，我妈妈情况说明：四疗后PET评分3 ...

先做一个PET吧。

橙色雨丝

解读：

对于复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤，目前办法仍然不多。挽救性化疗+自体干细胞移植仍然是标准治疗手段（Standard of Care），但是只有少部分患者可以借此治愈或获得可持续的缓解，其余的患者，要么不能达到移植的条件，要么移植后仍然复发。对这样的患者来说，CAR-T疗法基本上是最后一线（The Last Stand）。在各种临床研究中，无论是已经上市的CAR-T产品还是尚在试验中CAR-T产品，不管总缓解率如何，完全缓解率大约都在40%-60%之间。目前已知的是，经CAR-T治疗后，只有完全的缓解，才是可持续的缓解，才代表患者真正的从CAR-T治疗中获益了。遗憾的是，到目前为止，仍然没有一个可靠的模型来预先评估哪些患者可以从CAR-T治疗中获益，所以，全世界参与CAR-T研究的专家都在朝这方面努力，也取得了一些成果，上面这项事后分析也是其中之一。总的来说，现在思路越来越清晰，大致的说起来，有如下几点：

1）CAR-T前化疗的次数与CAR-T的效果无关，二线化疗之后做还是四线化疗之后做，缓解率上没有明显区别；

2）治疗过程中是否发生了细胞因子风暴，主要与产品设计有关，与是否可以获得缓解无关；

3）CAR-T前肿瘤负荷与治疗效果有较大的相关性，肿瘤负荷越低则CAR-T的治疗效果越好，在B淋母和弥漫大B上均是如此，甚至后面序贯异体干细胞移植都不能够抵消高肿瘤负荷这个负面因素；

4）肿瘤微环境与CAR-T的效果紧密相关，炎性的微环境，体现为较高密度的CD3+/CD8+T细胞侵润以及炎性的微环境中相关基因的表达，都与较好的CAR-T治疗效果相关；

5）如何通过各种手段，包括放疗、BCR通路抑制剂（伊布替尼）、免疫调节剂（来那度胺）、免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）等把免疫抑制性的肿瘤微环境（cold tumor）改良为炎性的肿瘤微环境（hot tumor）以提高CAR-T的完全缓解率，是一个非常重要的研究方向。

诺诺爸

橙色雨丝 发表于 2019-4-15 10:27
解读：
对于复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤，目前办法仍然不多。挽救性化疗+自体干细胞移植仍然是标准治疗手 ...

雨丝大神，是不是也可以这样引申理解，现在的pd1治疗，联合放疗制造炎性的肿瘤环境从而达到增效的预期

橙色雨丝

诺诺爸 发表于 2019-4-15 10:53
雨丝大神，是不是也可以这样引申理解，现在的pd1治疗，联合放疗制造炎性的肿瘤环境从而达到增效的预期
...

PD-1的作用是让T细胞重新恢复活性，放疗的作用是让肿瘤细胞凋亡，释放出能够让免疫系统识别出来的抗原，从而激活免疫应答。

敦煌学

非常好 很客观

肿瘤微环境 ----

正常细胞处于一个相对稳定的内环境（稳态），按正常的程序进行增殖、分化、凋亡以及相关因子的分泌和表达。

肿瘤发生、发展的过程则不断打破这一平衡，肿瘤细胞无限增殖，需要不停地塑造一个适于肿瘤生长的外部微环境，

即组织缺氧和酸中毒、间质高压形成、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等。

（cold tumor）改良为炎性的肿瘤微环境（hot tumor）以提高CAR-T的完全缓解率，是一个非常重要的研究方向。



真好 如果像宇宙中的黑洞一样 能够在显微镜下面拍照片 然后展示出来

今后研究方向更加明了

大家都加油

我知道艺妙神舟在免疫疗法方面取得很不错的成绩。治愈了很多白血病和淋巴瘤。楼主了解吗

橙色雨丝

文文1990 发表于 2019-4-18 09:57
我知道艺妙神舟在免疫疗法方面取得很不错的成绩。治愈了很多白血病和淋巴瘤。楼主了解吗
...

称“治愈”至少需要拿出五年以上随访的数据，目前国际上还没有人做得到。

大家都加油

橙色雨丝 发表于 2019-4-18 10:09
称“治愈”至少需要拿出五年以上随访的数据，目前国际上还没有人做得到。 ...

对，应该是控制和缓解吧。

妈婆嫲早日康复

非常感谢

雄阔海

请问版主，我腹膜后还有7.2×2.2cm的肿块，suv值不到2，另外右腹下3×2cm.suv值是7.5.这种情况算肿瘤负荷比较大么？

雄阔海

我是弥漫大b四期，在武汉准备做cart。

silverllb

雨丝大神，现在的car-t技术能达到长期缓解吗？

鲸蓝

有CD4CAR研发进展的消息么？…

阿九2018

昨天听滤泡病友说，美国安德森的医生说，未来复发难治滤泡的希望还是在cart。好好养着身体，等着各种新药，新技术出来。

王洪其

请问哪家医院现在做CD30cAR-T。我儿子2008年患霍奇淋疤瘤，反复治疗，2018年6月至9月用纳武pD1，cR。现有低热，咳嗽侵润两肺。急需CD30cAR-T治疗。

橙色雨丝

王洪其 发表于 2019-4-24 11:28
请问哪家医院现在做CD30cAR-T。我儿子2008年患霍奇淋疤瘤，反复治疗，2018年6月至9月用纳武pD1，cR。现有低 ...

目前还没有成功的先例，建议考虑CD30单抗或再次用PD-1治疗。

孔雀河

恭喜雨丝大神，本帖已被选为本周热门话题，感谢大神为病友们带来最新的淋巴瘤资讯！
赠送500家园豆，可在家园豆商城兑换礼品。

王洪其

橙色雨丝 发表于 2019-4-24 13:02
目前还没有成功的先例，建议考虑CD30单抗或再次用PD-1治疗。

cD30单抗50mg18500，按体重3mg/Kg，我儿子80kg，这不是普通工薪阶层所能及的呀！

初心不改076

肾边缘瘢痕形成怎么办