SGN-35(ADCETRIS)详细说明书 （转载）

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Adcetris(brentuximab vedotin)使用说明书2011年第一版
批准日期：2011年8月19日；公司：Seattle Genetics, Inc.
FDA药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说“早期临床资料提示接受Adcetris患者对霍杰金淋巴瘤和全身间变性淋巴瘤治疗经受显著缓解”。
Adcetris是自1977年第一个被FDA-批准治疗霍杰金淋巴瘤和第一个专门适用于治疗ALCL的新药。
译自：http://www.seagen.com/pdf/ADCETRIS_US_PI.pdf
译自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125388s000,125399s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ADCETRIS所需所有资料。请参阅下文为ADCETRIS的完整处方资料
ADCETRISTM (brentuximab vedotin)为静脉输注注射剂
美国初始批准： 2011
适应证和用途
ADCETRIS是一种CD30-导向抗体药物结合物适用于：
（1）霍杰金淋巴瘤患者用自身干细胞移植(ASCT)失败后或不是ASCT备选者患者至少2次既往多药化疗方案失败后的治疗。(1.1).
（2）有系统性间变性大细胞淋巴瘤患者至少1次既往多药化疗方案失败后的治疗。(1.2).
这些适应证是根据缓解率。可得到的资料没有证实用ADCETRIS报道患者结局或生存改善。
剂量和给药方法
（1）推荐剂量是1.8 mg/kg只作为历时30分钟静脉输注给药每3周1次。(2).
（2）继续治疗直至最大16个疗程，疾病进展或不可接受的毒性。
剂型和规格
50 mg单次使用小瓶。(3).
禁忌证
无。(4).
警告和注意事项
（1）周边神经病变：治疗医生应监视患者 神经病变和据此开始剂量调整。(5.1).
（2）输注反应：如发生输注反应，应中断输注和开始适当医药处理。如发生过敏反应，应立即终止输注和开始适当医药处理。(5.2).
（3）中性粒细胞减少：每次给ADCETRIS前监视完全血计数。如发生3或4级中性粒细胞减少，用延迟给药，减低或终止药物处理。(5.3).
（4）肿瘤溶解综合征：有迅速增殖肿瘤和高肿瘤负荷患者是处在肿瘤溶解综合征风险和应严密监视这些患者和采取适当措施。(5.4).
（5）Stevens-Johnson综合征：如发生Stevens-Johnson综合征，终止ADCETRIS和给予适当医药治疗。(5.5).
（6）进行性多灶性白质脑病(PML)：曾报道一例致命性PML。
（7）妊娠中使用：可能发生胎儿危害。应忠告妊娠妇女对胎儿的潜在危害。(5.7).
不良反应
最常见不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少，周边感觉神经病变，疲乏，恶心，贫血，上呼吸道感染，腹泻，发热，皮疹，血小板减少，咳嗽，和呕吐。(6.1).
为报告怀疑不良反应，联系Genetics, Inc.电话1-855-473-2436或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
正在接受强CYP3A4抑制剂患者同时用ADCETRIS应严密监视不良反应。(7.1).
特殊人群中使用
无 (8).
完整处方资料
1 适应证和用途
这些适应证是根据缓解率。用ADCETRIS报道结局或生存患者中不能得到资料证实改善。
1.1 霍奇金氏淋巴瘤
ADCETRIS(brentuximab vedotin)适用于自身干细胞移植(ASCT)失败后或不是ASCT备选者患者至少两种既往多药化疗方案失败后霍奇金氏淋巴瘤(HL)患者的治疗
1.2 系统性间变性大细胞淋巴瘤
ADCETRIS适用于有系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)至少1次既往多药化疗方案失败后患者的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 一般给药资料
推荐剂量是1.8 mg/kg只为历时30分钟静脉输注每3周1次给药。.
不要静脉推注或丸注给药。
继续治疗直至最大16个疗程，疾病进展或不可接受的毒性。
2.2 剂量调整
周边神经病变：周边神经病变应给药延后和减低至1.2 mg/kg联合处理。对新或恶化2或3级神经病变，应停止直至神经病变改善至1级或基线和然后在1.2 mg/kg再开始。对4级周边神经病变，应终止ADCETRIS。
中性粒细胞减少: 中性粒细胞减少应给药延后和减低至1.2 mg/kg处理。. The dose of ADCETRIS的给药应停止直至3或4级中性粒细胞减少解决至基线或2级或更低。经受3或4级中性粒细胞减少患者中对随后疗程应考虑生长因子支持。尽管使
用生长因子复发4级中性粒细胞减少患者，终止或可考虑减低ADCETRIS剂量至1.2 mg/kg 。
2.3 为配制和给药指导
应考虑适当处置和遗弃看该药物方法。本主题已发表几指导原则[见参考资料(15)].
用适当无菌术配制和准备给药溶液。
配制
计算所需的剂量(mg)和ADCETRIS的小瓶数。体重 >100 kg患者剂量应按100 kg计算。用10.5 mL注射用无菌水，USP配制各50 mg ADCETRIS小瓶产生单次使用溶液含5 mg/mL brentuximab vedotin。液流直接注向小瓶壁而不要直接注向饼或粉。
轻轻旋转小瓶有助溶解。不要振摇。肉眼观测配制好溶液有无颗粒和变色。配制好溶液应透明至轻微乳光，无色和无可见颗粒。配制后立即稀释至输液袋，或贮存溶液在2-8°C (36-46°F)和在配制24小时内使用。不要冻结。遗弃剩余在小瓶内任何未使用部分。
稀释
计算5 mg/mL配制好ADCETRIS溶液的所需容积和从小瓶抽吸这个量。体重>100 kg患者剂量应按100 kg计算。立即将配制好溶液加入至输液袋含最小容积100 mL以达到最终浓度0.4 mg/mL至1.8 mg/mL brentuximab vedotin。ADCETRIS可被稀释至0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液。轻轻倒置注射袋混合溶液。
ADCETRIS不含抑菌防腐剂。稀释后，立即输注ADCETRIS溶液，或贮存溶液在2-8°C (36-46°F)和配制后24小时内使用。不要冻结。
不要将ADCETRIS与其它药品混合，或输注给药。
3 剂型和规格
注射用ADCETRIS(brentuximab vedotin)单次使用小瓶含50 mg brentuximab vedotin为无菌，白色至灰白色冻干，无防腐剂饼或粉。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 周边神经病变
ADCETRIS治疗引起周边神经病变主要是感觉。也曾报道周边运动神经病变病例。ADCETRIS-诱发周边神经病变是积累的。
在HL和sALCL临床试验，54%患者经受任何等级神经病变。这些患者中49%已完全解决，31%部分改善，和20%无改善。报道神经病变患者中，51%在最末评价时有残留神经病变。监视患者神经病变的症状，例如感觉迟钝，感觉过敏，感觉异常，不适，有烧灼感，神经病变疼痛或软弱。.患者经受周边神经病变新或恶化可能需要延后，改变剂量，或终止ADCETRIS [见剂量调整(2.2)]。
5.2 输注反应
用ADCETRIS曾发生输注相关反应，包括过敏反应。输注期间监视患者。如发生过敏反应，立即和永远终止ADCETRIS给药和给予适当医药治疗。如发生输注相关反应，应中断输注和开始适当医药处理。曾经受既往输注相关反应患者应为以后输注预先给药。预先给药可能包括对乙酰氨基酚[acetaminophen]，一种抗组织胺和一种皮质激素。
5.3 中性粒细胞减少
每次给ADCETRIS前应监视全血细胞计数和有3或4级中性粒细胞减少患者应考虑更频监视。用ADCETRIS可能发生延长(≥1周)严重中性粒细胞减少。如发生3或4级中性粒细胞减少，用延后给药，减低或终止处理 [见剂量调整 (2.2)]。
5.4 肿瘤溶解综合征
可能发生肿瘤溶解综合征。有迅速增殖肿瘤和高肿瘤负荷患者可能增加肿瘤溶解综合征风险。严密监视和采取适当措施。
5.5 Stevens-Johnson综合征
用ADCETRIS 曾报道Stevens-Johnson综合征。如Stevens-Johnson综合征发生，终止ADCETRIS和给予适当医药治疗。
5.6 进行性多灶性白质脑病
曾报道接受ADCETRIS前接受4种化疗方案患者1例致命性进行性多灶性白质脑病(PML)。
5.7 妊娠中使用
在妊娠妇女中无ADCETRIS的适当和对照良好研究。但是, 根据动物中其作用机制和发现，妊娠妇女给予ADCETRIS可致胎儿危害。Brentuximab vedotin至胚胎胎儿毒性，包括胚胎生存能力明显减低和致死性畸形，动物中在母体暴露相似于人暴露于对HL和sALCL患者推荐剂量时。如妊娠期间使用药物，或如患者接受药物时成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。

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6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在两项2期试验中160例患者ADCETRIS作为单药治疗研究。跨越两个试验，最常见不良反应(≥20%)，不管原因，是中性粒细胞减少，周边感觉神经病变，疲乏，恶心，贫血，上呼吸道感染，腹泻，发热，皮疹，血小板减少，咳嗽和呕吐。表1中显示按NCI 常见毒性标准版本3.0至少10%患者在任一试验中发生，不管原因，最常见不良反应。
霍奇金氏淋巴瘤中经验
在一项单组临床试验其中推荐起始剂量和方案为1.8 mg/kg 静脉每3周1次，102例HL患者研究中ADCETRIS。中位治疗时间为27周范围， 3至56周) [见临床研究 (14)]。
最常见不良反应(≥20%)，不管原因是中性粒细胞减少，周边感觉神经病变，疲乏，上呼吸道感染，恶心，腹泻，贫血，发热，血小板减少，皮疹，腹痛，咳嗽，和呕吐。
系统性间变性大细胞淋巴瘤中经验
在一项单组临床试验，其中推荐起始剂量和方案为1.8 mg/kg静脉每3周1次在58例sALCL患者中研究ADCETRIS，中位治疗时间为24周(范围，3至56周) [见临床研究 (14)]。
最常见不良反应(≥20%)，不管原因是中性粒细胞减少，贫血，周边感觉神经病变，疲乏，恶心，发热，皮疹，腹泻，和疼痛。
合并经验  输注反应
在1期临床试验中报道2例过敏反应。在2期试验未报道3或4级输注相关反应，但是，19例患者(12%)报道1或2级输注相关反应。伴随输注相关反应最常见不良反应(≥2%)是寒战(4%)，恶心(3%)，呼吸困难(3%)，瘙痒(3%)，发热(2%)，和咳嗽(2%)。
严重不良反应
在2期试验中，d在31%接受ADCETRIS患者中报道严重不良反应，不管原因。HL患者经受最常见严重不良反应包括周边运动神经病变(4%)，腹痛(3%)，肺栓塞(2%)，肺炎(2%)，气胸(2%)，肾盂肾炎(2%)，和发热(2%)。
sALCL患者经受最常见严重不良反应为感染性休克(3%)，室上性心律失常(3%)，肢体痛(3%)，和泌尿道感染(3%)。报道的其它重要严重不良反应包括PML，Stevens-Johnson综合征和肿瘤溶解综合征各1例。
剂量调整
多于5%f患者不良反应导致给药延后是中性粒细胞减少(14%)和周边感觉神经病变(11%)[见剂量调整 (2.2)]。
终止
21%患者不良反应导致治疗终止。不良反应导致治疗终止在2例或更多HL或sALCL患者是周边感觉神经病变(8%)和周边运动神经病变(3%)。
6.2 免疫原性
在2期试验HL和sALCL患者[见临床研究 (14)]被用一种灵敏电化学萤光免疫分析测试对brentuximab vedotin抗体每3周1次。在这些试验中，约7%患者发生持久的阳性抗体(2个以上时间点阳性检验)和30%发生短暂阳性抗体(1或2基线后时间点阳性)。在所有有短暂或持久阳性抗体患者中抗-brentuximab抗体是针对抗体的brentuximab vedotin组分。2例 (1%)有持久阳性抗体患者经受与输注反应一致的不良反应导致终止治疗。总之，发生持久阳性抗体患者观察到输注相关反应的发生率较高。
总共58例患者对抗brentuximab vedotin抗体或短暂或持久阳性样品被检测存在中和抗体。62%这些患者有至少1个样品对存在中和抗体阳性。不知道抗-brentuximab vedotin抗体对安全性和有效性的影响。
免疫原性分析结果是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处置，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较对ADCETRIS抗体的发生率与对其它产品抗体发生率可能是误导。
7 药物相互作用
在体外资料表明monomethyl auristatin E (MMAE)是CYP3A4/5底物和抑制剂。
7.1 其他药物对ADCETRIS的影响
CYP3A4抑制剂/诱导剂：MMAE主要被CYP3A代谢[见临床药理学(12.3)]。ADCETRIS 与酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A4抑制剂共同给药增加对MMAE暴露约34%。接受强CYP3A4抑制剂患者同时用ADCETRIS应严密监视不良反应。ADCETRIS与利福平[rifampin]，一种强CYP3A4诱导剂共同给药减低对MMAE暴露约46%。
7.2 ADCETRIS对其他药物的影响
ADCETRIS的共同给药不影响对咪达唑仑[midazolam]，一种CYP3A4底物的暴露。在相关临床浓度MMAE不抑制其它CYP酶[见临床药理学(12.3)]。预计ADCETRIS不改变被CYP3A4酶代谢药物的暴露。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D [见警告和注意事项(5.7)].
在妊娠妇女中无用ADCETRIS适当和对照良好研究。但是，根据在动物中的作用机制和发现，当妊娠妇女给予ADCETRIS可能致胎儿危害。在动物中在母体暴露相似于人有HL和sALCL患者推荐剂量的暴露时Brentuximab vedotin致胚胎胎儿毒性。如妊娠期间试验此药，或如接受此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。
在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期接受2次静脉剂量0.3，1，3，或10 mg/kg brentuximab vedotin(妊娠第6和13天各1次)。主要在用3和10 mg/kg药物处理动物中见到药物诱发胚胎胎儿毒性和包括增加早期再吸收(≥99%)，植入后丢失(≥99%)，或胎儿数减少，和外部畸形(即，脐疝和后肢旋转异常)。在动物中brentuximab vedotin剂量3 mg/kg全身暴露与HL或sALCL患者接受推荐剂量1.8 mg/kg每三周大约暴露相同。
8.3 哺乳母亲
不知道brentuximab vedotin是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自ADCETRIS严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定ADCETRIS在儿童人群中的安全性和有效性。ADCETRIS的临床试验只包括9例儿童患者和这个数量不足以确定他们的反应是否与成年患者不同。
8.5 老年人使用
ADCETRIS的临床试验未包括足够数量年龄65和以上患者不能确定他们与较年轻患者反应是否不同。尚未确定安全性和疗效。
8.6 肾受损
肾是MMAE的排泄途径。尚未确定肾受损对MMAE药代动力学的影响。
8.7 肝受损
肝是MMAE的清除途径。尚未确定肝受损对MMAE药代动力学的影响。
10 药物过量
对ADCETRIS药物过量无已知抗毒药。在In case of 药物过量情况中，应严密监视患者不良反应，尤其是中性粒细胞减少，和应给予支持治疗。
11 一般描述
ADCETRIS(brentuximab vedotin)是一种CD30-导向抗体药物结合物(ADC)由三个组分组成：1) 嵌合IgG1 抗体cAC10，对人CD30专一，2)微管的破坏剂MMAE，和3)一个将MMAE共价附着在cAC10上的蛋白酶可裂解的连接桥。
Brentuximab vedotin分子量约153 kDa。每个抗体分子上附着约4个分子MMAE。Brentuximab vedotin是抗体和小分子组分的化学结合生产。通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生成抗体，和通过化学合成生成小分子组分。
注射用ADCETRIS(brentuximab vedotin)以无菌白色至灰白色无防腐剂冻干饼或粉在单次使用小瓶中供应。用10.5 mL无菌注射用水，USP，配制后生成溶液含brentuximab vedotin 5 mg/m。配制好产品含70 mg/mL 海藻糖二水，5.6 mg/mL二水柠檬酸钠，0.21 mg/mL一水柠檬酸，和0.20 mg/mL聚山梨醇80和注射用水。pH值约6.6。
译者注：Monomethyl auristatin E (MMAE)是一种合成抗肿瘤药物。Monomethyl auristatin E是一种抗有丝分裂剂通过阻断微管聚合抑制细胞分裂。

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12 临床药理学
12.1 作用机制
Brentuximab vedotin是一种ADC。抗体是一种导向CD30嵌合IgG1。小分子，MMAE，是一种微观破坏剂。通过连接物MMAE被共价地附着至抗体。非临床资料提示ADCETRIS的抗癌活性是由于ADC结合至CD30-表达细胞，接着ADC-CD30复合物内化，和通过蛋白水解裂解释放MMAE。在细胞内MMAE结合至微管破坏微管网络，随后引起细胞周期停止和细胞的凋亡。
12.2 药效动力学
QT/QTc 延长潜能
在一项开放，单组研究中在46例可评价有CD30-表达血液学恶性物患者中评价brentuximab vedotin(1.8 mg/kg)对QTc间隔的影响。给予brentuximab vedotin不从基线延长平均QTc间隔>10 ms。不能排除平均QTc间隔(<10 ms)小增加因为本研究未包括安慰剂组和阳性对照组。
12.3 药代动力学
在1期试验和在来自314例患者数据一个群体药代动力学分析评价了brentuximab vedotin的药代动力学。The 确定三个被分析物，抗体药物结合物ADC，MMAE，和总抗体的药代动力学。总抗体暴露最大和ADC有相似的PK图形。因此，总结了ADC和MMAE的PK数据。
吸收
典型地在靠近输注结束观察到ADC的最大浓度。观察到ADC血清浓度多指数下降有末端半衰期约4至6天。从剂量1.2至2.7 mg/kg范围暴露接近剂量正比例。每3-周给予ADCETRIS时，在21天内达到ADC的稳态，与从末端半衰期估算一致。用每3周多次给药方案观察到最小至无ADC的积蓄。对MMAE 的达峰时间范围从接近1至3天。用每3周给予ADCETRIS方案时，与ADC相似在21天内达到MMAE的稳态。随着继续给予ADCETRIS，在随后给药时，观察到MMAE暴露减低约为首次剂量的50%至80%。
分布
在体外， MMAE与血浆蛋白的结合范围68-82%。MMAE很可能不取代或被取代高度蛋白结合药物。在体外，MMAE是P-gp的底物和不是P-gp的强抑制剂。在人中，对ADC平均稳态分布容积约6-10 L。
代谢
在动物和人体内数据提示只有小分量MMAE从brentuximab vedotin释放被代谢。在体外数据表明MMAE代谢发生主要通过被CYP3A4/5氧化。用人肝微粒体在体外研究表明MMAE抑制CYP3A4/5但不是其它CYP 同工型。在原代人肝细胞中MMAE不诱导任何重要CYP450酶。
消除
MMAE似乎遵循代谢物动力学, with the of MMAE的消除似乎受从ADC释放速率限制。一项接受剂量1.8 mg/kg ADCETRIS患者中进行的排泄研究。尿和粪历时一周期间约回收24%的ADCETRIS输注期间给予总MMAE的ADC部分。回收MMAE中，粪中约回收72%而排泄MMAE的大部分是未变化MMAE。
性别，年龄和种族的影响
根据群体药代动力学分析，性别，年龄和种族对brentuximab vedotin药代动力学无有意义影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生，生育力受损
尚未用brentuximab vedotin或小分子(MMAE)进行致癌性研究。
在大鼠骨髓微核研究通过aneugenic机制MMAE是遗传毒性。这种效应与MMAE作为微管破坏剂的药理学效应一致。MMAE在细菌回复突变试验(Ames试验)或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变试验中无致突变性。
未用brentuximab vedotin或MMAE进行生育力研究。但是，大鼠重复给药毒性研究的结果表明brentuximab vedotin损伤雄性生殖功能和生育力的潜能。在一项大鼠4-周重复给药毒性研究每周给予0.5，5或10 mg/kg brentuximab vedotin，观察到曲细精管变性，Sertoli细胞空泡形成，精子发生减低和无精子。在动物中主要在5和10 mg/kg brentuximab vedotin见到效应。根据体重这些剂量分别约为人推荐剂量1.8 mg/kg约3和6-倍。
14 临床研究
14.1 霍奇金氏淋巴瘤
在一项开放，单组，多中心试验中在自身干细胞移植后复发HL患者中评价ADCETRIS的疗效。102例患者用1.8 mg/kg
ADCETRIS历时30分钟静脉每3周1次治疗。一个独立审评机构进行疗效评价包括总缓解率(ORR = 完全缓解[CR] + 部分缓解[PR])和缓解时间被定义为临床和放射学测量包括计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)如2007年对恶性淋巴瘤缓解标准修订版(修改)中所定义。
102例患者年龄范围15-77岁(中位数，31岁)和大多数为女性(53%)和白人(87%)。患者曾接受既往治疗包括自身干细胞移植中位5次。
表2中总结疗效结果。从首次缓解至进展日期或截止日期计算缓解时间。
14.2 系统性间变性大细胞淋巴瘤
在一项2期开放，单组，多中心试验在复发sALCL患者中评价ADCETRIS的疗效。试验包括既往治疗后复发sALCL患者。58例患者用1.8 mg/kg of ADCETRIS历时30分钟静脉每3周1次给药治疗。一个独立审评机构进行疗效评价包括总缓解率(ORR = 完全缓解[CR] + 部分缓解[PR])和缓解时间被定义为临床和放射学测量包括计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)如2007年对恶性淋巴瘤缓解标准修订版(修改)中所定义。
58例患者年龄范围从14-76岁(中位数，52岁)和大多数为男性(57%)和白人(83%)。患者曾接受中位2次既往治疗；26%f患者曾接受既往自身干细胞移植。50%患者为复发和50%患者是对最近期既往治疗难治。72%是间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阴性。表3中总结疗效结果。缓解时间是从首次缓解至进展日期或截止日期。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用ADCETRIS(brentuximab vedotin)以在个体盒单次使用小瓶内无菌白至灰白色无防腐剂冻干饼或粉供应。
• NDC (51144-050-01), 50 mg brentuximab vedotin.
16.2 贮存  避光贮存在原始盒小瓶内在2-8°C (36-46°F)。
16.3 特殊处置  应考虑抗癌药物处置和遗弃方法。这个主题已发布几个指导原则。[4].

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