慢淋（2019.03.18）

橙色雨丝

一项关于在未经治疗的年轻慢淋（CLL）患者中用以伊布替尼（PCI-32765）为基础的疗法比照标准的氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）免疫化疗的III期研究：ECOG-ACRIN癌症研究组的一项临床试验（E1912）

Shanafelt, T. D., Wang, V., Kay, N. E., Hanson, C. A., O'Brien, S. M., Barrientos, J. C., Erba, H. P., Stone, R. M., Litzow, M. R., & Tallman, M. S.

摘要：

背景：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的淋巴肿瘤之一，在全部的血液肿瘤中占大约11%。在过去的15年中，一系列的III期临床试验证实氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的免疫化疗方案相对于单纯化疗可以提高无进展生存（PFS）和总生存（OS）。对于未经治疗的年轻体健患者来说FCR是金标准。

随着免疫化疗的进步，对于慢淋的B细胞生物学特性也有了更深入的了解并导致了新的治疗手段的出现。在这当中，伊布替尼（一个布鲁顿络氨酸激酶的不可逆的抑制剂）到目前为止对于临床实践产生的影响最大。最初的临床试验在复发难治的慢淋中显示出了显著和持久的效果。后来的多项III期试验显示在之前未经治疗的老年的慢淋患者中伊布替尼相对于苯丁酸氮芥有更好的PFS和OS。尽管有这些进步，在年轻（例如70岁以下）的慢淋患者中，伊布替尼作为一线治疗的手段，相对于最有效的免疫化疗方案，例如FCR，是否有更好的效果还未知。

方法：符合条件的患者为年龄小于70岁，具有治疗指征但尚未经过治疗的慢淋患者。存在17p缺失的患者被排除在这项研究之外，因为这些患者对FCR方案应答不良。参加研究的患者按照2:1的比例被随机分配接受伊布替尼治疗（420mg/天直到疾病进展）和利妥昔单抗（第2疗程的第1天50mg/m2；第2疗程的第2天325mg/m2；第3-7疗程的第1天500mg/m2）或每28天一个疗程共计六个疗程的静脉滴注氟达拉滨（25mg/m2）和环磷酰胺（250mg/m2）加利妥昔单抗（第1疗程的第1天50mg/m2；第1疗程的第2天325mg/m2；第2-6疗程的第1天500mg/m2）。计划入组519名患者。

血液毒性按照2008IWCLL工作组标准来分级。其它不良反应则根据NCI公共毒性标准（第4版）来分级。首要终点是PFS，次要终点是OS。按照意向性治疗原则来分析。第一次计划中的PFS中期分析预计在完成入组后的第24-27个月进行，第一次OS的中期分析预计在PFS的边界被穿过后进行。初步分析是一个适用于所有随机患者的时序检验。治疗效果的p值是单侧的。研究经国家癌症研究院中心机构审查委员会批准，遵照赫尔辛基宣言的原则进行，并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT020488813）。

结果：从2014年1月31日到2016年6月9日，一共入组了529位患者。其中354位患者随机到了伊布替尼和利妥昔单抗组（IR），175位患者到FCR组。第一次中期分析于2018年9月进行。在33.4个月的中位随访期中，我们观察到了77个PFS事件和14个死亡。PFS的风险比（HR）IR优于FCR（HR=0.352; 95% CI 0.223-0.558; p<0.0001），穿过了预先设定的边界。OS的风险比也是IR组更优（HR=0.168, 95% CI 0.053-0.538; p=0.0003, 预先设定的优效边界 p=0.0005）。PFS和OS的Kaplan-Meier曲线见图1A和1B。

在PFS的亚组分析中，IR优于FCR并且不受年龄，性别，体能状况，疾病分期或存在/不存在11q23缺失的影响。在目前的随访中，对于IGHV未突变患者IR优于FCR（HR=0.262; 95% CI 0.137-0.498; p<0.0001）但是对于IGHV突变的患者则不是（HR=0.435; 95% CI 0.140-0.1350; p=0.07）。

在治疗的患者中，3级和4级不良反应发生率在IR组和FCR组分别为58%和72%（p-0.0042）。具体说，FCR更加普遍的与3级和4级的中性粒缺乏症（FCR：158位患者中的69位【44%】IR：352位患者中的80位【23%】；p<0.0001）和感染（FCR：158位患者中的28位【17.7%】IR：325位患者中的25位【7.1%】；p<0.0001）相关。

结论：对于70岁以下慢淋初治患者，伊布替尼和利妥昔单抗的组合相对于FCR可以为患者带来更优的PFS和OS。这些发现具有迅速改变临床实践的意义并且确立了伊布替尼治疗作为慢淋患者一线治疗手段的地位。

原文链接：http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/LBA-4?sso-checked=true

橙色雨丝

解读：

每时每刻，全球有无数个临床试验在进行之中，其中，只有极少数具有改变临床实践（practice changing）的潜力，而这项临床试验就是其中之一。试验证明，在年轻体健（young and fit）并且没有TP53缺失/突变的慢淋患者中，相对于原先的金标准FCR方案，一线伊布替尼的治疗可以带来更好的PFS和OS。基于这个试验的结果，NCCN指南做了修订，伊布替尼成为了1类推荐，而FCR是2A类推荐。不过，需要注意下面几点：

1）试验未能证明在IGHV突变的慢淋中伊布替尼有更好的PFS和OS，因此，有一部分专家认为，对于某些精心挑选的患者（非常年轻，身体条件好，希望治愈的主观意愿强烈），FCR仍然还是金标准，FCR可以让一部分人即使在10年后仍然维持骨髓MRD阴性，这是伊布替尼所做不到的；

2）虽然试验采用的是伊布替尼+利妥昔单抗的治疗，但是，最新版的NCCN指南（Version 3.2019）中的1类推荐是伊布替尼单药，而伊布替尼+利妥昔单抗的方案只是2B类推荐。MD Anderson的Jan A. Burger等人在2017的ASH年会上介绍了一项单中心随机开放式II期试验，比较在初治慢淋中伊布替尼+/-利妥昔单抗的效果，研究结果显示，加入利妥昔单抗并没有带来生存期上的获益。不过，这项研究以及其它一些研究显示，加入CD20单抗后CR率和MRD阴性的比例确实是有所提高的，只是未能证明生存期上的获益。或许，我们只是需要更好的CD20单抗，例如obinutuzumab，或更新的BTK抑制剂，例如acalabrutinib和zanubrutinib，来充分发挥双药治疗的协同作用；

3）鉴于国内伊布替尼的医保穿透性，以及伊布替尼耐药后的后续手段（例如Venetoclax）的可及性还存在问题，所以，完全按照指南上的推荐等级来选择方案可能时机还不成熟。因为，与化疗不同，伊布替尼的治疗是不能间断的，停药的指征是疾病进展或副作用不可接受。根据现有的数据，大约一半以上的患者在5年内不会发生耐药，特别是那些不存在TP53缺失/突变的患者，所以，国内患者在选择初治手段的时候，需要算好经济账。

敦煌学

分析的好 ------


现在新药 真是多  名字难读 又记不住

药商起名字最好 叫简单一些的 如  PD-1 2 3  等等