文章作者:北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 宋玉琴 朱军
2013年12月,第55届美国血液病学会(ASH)年会在美国新奥尔良如期举行,来自世界各地的血液学专家再次相聚,分享该领域的重大进展和成就。淋巴瘤领域的重要进展无疑仍聚焦于B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)方面。
“CAR”细胞治疗:如同“智能炸弹”
最 具有轰动效应的进展非“CAR”细胞治疗莫属。所谓“CAR”,即“嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor)”,是将患者T淋巴细胞采集、修饰,添加针对肿瘤细胞表面抗原的受体和促进此类修饰T细胞扩增的病毒载体,随后将其回输患者体内,修饰 的T细胞在患者体内与带有靶抗原的肿瘤细胞结合,致其溶解破坏。
由于病毒载体能够大量扩增这类T细胞,因此其对肿瘤的杀伤力极强,堪比造血干细胞移植(SCT)支持下的大剂量化疗。但是SCT犹如地毯式轰炸,而“CAR”细胞治疗则更像是智能炸弹,定向清除肿瘤细胞。
“CAR”细胞治疗并非新闻,在本次会议上之所以引起轰动,与其在B细胞淋巴瘤方面取得的数项研究结果有关。15例极度难治/耐药的B细胞淋巴瘤患者接受了针对CD19抗原的“CAR”治疗,13例可评价患者中,12例有效,其中7例完全缓解(CR)。
在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中进行了2项研究,共入组32例患者,15例有效,7例达到CR,缓解持续时间最长者达3年之久,修饰的T细胞对肿瘤的杀伤作用可持续数月。研究还发现,患者治疗无效的主要原因是修饰的T细胞在体内扩增不良。
与 惊人疗效相伴随的是严重的不良反应,患者需入住重症监护室(ICU),但不良反应往往是可逆性、暂时性的,主要与修饰T细胞在体内扩增导致迟发性细胞因子 释放和巨噬细胞反应有关,可导致高热、低血压、呼吸困难、谵妄、失语症和神经毒性。但患者多数在2天内开始恢复,3周左右上述症状消失。
不建议再实施的诊疗项目
为 防止过度诊疗,或者随着医学的进步和时间的推移,某些诊疗项目已经被证实不再具有临床价值,2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国放射肿瘤学会 (ASTRO)分别推出了“不建议再实施的诊疗项目”名单,此次会议中,ASH也推出了不建议再实施的5个临床诊疗项目,其中与淋巴瘤相关的是限制CT在 随访中的应用。
对于那些以治愈为目的、达到完全缓解且无任何症状的侵袭性淋巴瘤患者,如果治疗结束后2年无复发,则不建议随访中再进行CT检查。
虽然未被列入该名单,但与会专家仍然强烈提议:应禁止采用细针穿刺活检组织进行淋巴瘤的病理诊断,推荐尽可能行完整淋巴结切除活检。
靶向药物的新进展:“新面孔”并不多
靶向药物相关的临床研究依然是重头戏,但“新面孔”并不多,主要是各种靶向药物与R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松+长春新碱)方案的组合搭配,或者是2-3种靶向药物的拼搭方案。
DLBCL
在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),R- CHOP方案依旧是主旋律,Ⅰb期临床研究显示,ibrutinib与R-CHOP联合治疗的总有效率(ORR)为100%(摘要号852)。来那度胺联 合R-CHOP治疗非生发中心(non-GCB)DLBCL取得了与生发中心型DLBCL等同的疗效,显示来那度胺能够改善非生发中心DLBCL的不良预 后。
上 述研究再次证明,R-CHOP方案仍然是DLB CL不可替代的治疗选择,与多种靶向药物的组合可进一步提高疗效,提示我们,增强和改良CHOP方案,如CHOP-14/mega-CHOEP等的各种争 议已经失去了其历史意义,甚至未来的方向可能是减低CHOP方案剂量甚至减免其中的药物。
FL
在 滤泡性淋巴瘤(FL)领域,本次会议最引人注目的是PI3K-delta激酶抑制剂idelalisib治疗高度难治性FL的研究。对烷化剂和利妥昔单抗 等经典药物均耐药、无可选方案的120例FL患者,接受了idelalisib单药治疗,有效率达50%,而且有效持续时间约12个月。
其 他类似的小分子靶向药物,如来那度胺、ibrutinib等的研究已经推向了FL的一线治疗,他们或与利妥昔单抗两药组合,或三药组合联合或不联合化疗。 各项研究均进展顺利,初步结果令人满意,但是由于FL系惰性淋巴瘤,总生存(OS)和无进展生存(PFS)是临床研究更关注的观察指标,因此这些研究结果 最终用于指导临床治疗还需要更长时间的随访。
当然,上述任何靶向药物的价格均要高于普通化疗药物数百、甚至上千倍,效价比和治疗成本也是未来临床选择治疗方案的重要考量指标。
在本次会议上,与FL维持治疗相关的3个经典研究也更新了随访数据。PRIMA研究的6年随访数据进一步证实了利妥昔单抗在初治FL患者中维持治疗2年的价值。
SAKK35/03研究也对利妥昔单抗8个月和5年维持治疗的数据进行了更新,结果显示长时间维持治疗患者的无事件生存(EFS)显著优于8个月维持方案,中位PFS也延长1倍,分别为7.4年和3.5年,但两组OS无差别。
另 外,研究显示,长时间维持治疗并未明显增加不良反应。在初治、R-CHOP治疗后缓解的FL中,钇(90y)-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)与利妥昔单抗2年维持治疗的比较研究显示,替伊莫单抗未见更好获益。总之,在FL维持治疗方面,目前未见新进展。
MCL
套 细胞淋巴瘤(MCL)曾经一直是B-NHL的治疗难点,HyperCVAD方案(环磷酰胺+美司钠+多柔比星+长春新碱+地塞米松)、干细胞移植等均未能 获得满意疗效。近年来,硼替佐米及来那度胺均显示有一定获益,后者联合R-CHOP方案在初治MCL中取得了77%的有效率。
但最大的惊喜莫过于ibrutinib,由于其单药在复发难治MCL中的高疗效而迅速获得美国食品药物管理局(FDA)的审批,目前正在推向一线治疗中。
值 得注意的是,ibrutinib在复发难治华氏巨球蛋白血症患者中也取得了满意的疗效,单药有效率达到80%,且该研究还发现,不仅MYD-88突变,趋 化因子受体CXCR-4的突变也与该药的疗效相关。与其他实体瘤的靶向治疗不同,淋巴瘤迄今尚未发现明确的“致癌驱动基因”,也未发现靶标的表达程度及突 变状态与相应靶向药物的疗效有明确的相关性。但该研究结果提示,ibrutinib在淋巴瘤中有可能通过分子和基因检测实现个体化治疗。
CLL
在 多合并症、不能耐受较强化疗的老年慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中,新型CD20抗体obinutuzumab与利妥昔单抗分别联合苯丁酸氮芥的对照 研究显示,obinutuzumab联合苯丁酸氮芥组患者PFS明显延长。该研究中,入组患者的中位年龄73岁,与CLL患者的发病年龄接近,一般状况接 近,因此该研究在CLL中更具有代表性。
idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的研究显示,与利妥昔单抗单药相比,联合用药可显著改善OS。目前该药正在等待美国FDA审批。
CLL中的另一个重要研究是氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)与苯达莫斯汀+利妥昔单抗(BR)的对照研究,FCR组的CR、PFS、EFS均优于BR组,但严重不良反应发生率高。因此,FCR与BR方案孰优孰劣仍然无法确定。
尽管除了”CAR”细胞治疗,在本次ASH会议上淋巴瘤领域并未出现更有突破性的成就,但是无论是治愈率的提高、生存时间的延长,还是基础研究的进展,淋巴瘤都是血液肿瘤学领域的佼佼者,令从事淋巴瘤临床诊治的医务工作者和广大患者充满了信心!
来自:医脉通血液科
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