说到滤泡性淋巴瘤的起因，就不得不说说滤泡性淋巴瘤的转化，即从以小B细胞为主的惰性淋巴瘤，是如何转化成以大B细胞为主的、侵袭性的淋巴瘤的。有人说，滤泡性淋巴瘤最终都会发生转化，这个说法对吗？Of course not! 并不是每一位滤泡性淋巴瘤患者都会发生转化，目前WHO的说法是低级别的滤泡性淋巴瘤当中25%-35%会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（1），发生转化的风险每年是2%-3%。
转化是如何发生的呢？还要从基因说起，请看图。
上篇我们说过，t(14;18)染色体易位与滤泡性淋巴瘤的形成有极为密切的关系，这个遗传学异常，我们暂且称其为“第一打击”，大约是发生在骨髓里的，B细胞从骨髓里出来后，还需要遭到更多的打击，才会最终形成滤泡性淋巴瘤。
考虑到约80%的滤泡性淋巴瘤都存在MLL-2基因突变，那么“第二打击”很有可能就是它。MLL-2基因的另一个名字叫做KMT2D（我更喜欢这个叫法，因为可以记成国民党二弟）。这个基因编码的是组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，是一种抑癌基因，失活以后会促进生发中心B细胞的增殖。
不过，把这个不幸的B细胞进一步推向万劫不复的深渊的，是更多的“打击”，根据德国人的研究（2），与预后密切相关的主要有：EZH2，ARID1A，MEF2B， EP300，FOXO1，CREBBP和CARD11等7个基因突变。
在获得更多的基因突变后，这个B细胞终于变成了你最不想要见到的东西，更糟糕的是，在这个过程中，这个细胞一直还在进行着体细胞高频突变（somatic hypermutation），这原本是正常的生发中心内B细胞才需要做的事情，目的是经过突变产生高亲和性的抗体，而已经成为肿瘤细胞的滤泡性淋巴瘤细胞还依稀记得要做这件事，于是也不断在进行免疫球蛋白可变区基因的重排，可是由于这个细胞内部的调控机制已经出了问题，所以在这个过程中会更容易出错，于是产生更多的基因突变，这叫做基因组的不稳定性，其危险在于，某些偶然发生的突变会给淋巴瘤细胞带来耐药性。
那么，转化到底是如何发生的呢？大家都知道，滤泡性淋巴瘤是分为1级、2级和3级的，其中，3级还分为3a级和3b级。一开始，人们以为转化是滤泡性淋巴瘤不断发展的最终结果，即从1级到2级再到3a级、3b级，然后就是弥漫大B细胞淋巴瘤了。然而，事实并非如此，临床上经常可以见到1-2级直接发生转化的，而3a级并不一定会发展成3b级。每一个级别，从1级、2级到3级，都可以见到同时伴有弥漫大B细胞淋巴瘤的病例。由此可见，“转化”这个词有可能是个misnomer（用词不当），真实的情况应该是具有相同祖先的淋巴瘤细胞一开始就走了不同的分化路径，形成了不同的克隆群。
如果把这个事情想象成一棵树，就非常清晰了。最初的“打击”，例如BCL-2和MLL-2基因突变造就了滤泡性淋巴瘤的前体细胞，如果再获得其它基因突变，比如说CREBBP、EZH2等，就使这个细胞分化成了典型的滤泡性淋巴瘤，而个别细胞，走了另外一条路径，获得了某些非常致命的基因突变，表现出很强的增殖能力，并且基因组更加的不稳定，于是发展成高侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤。这些致命的基因突变，主要包括如下几个（3）：
CDKN2A/B突变，这两个基因分别编码p16/p15蛋白，本质上都属于抑癌基因，作用是阻止细胞从G1期发展到S期，这两个基因失去作用后就好像汽车没有了刹车片，会不断往前滚直到滚进沟里；
TP53缺失/突变，这个就不用介绍了，大名鼎鼎的p53，令人望而生畏；
MYC基因失调，主要是扩增，可以因MYC易位引起，获得这个基因异常后细胞会以极快的速度增殖；
β2微球蛋白基因突变，一旦因突变失去功能后会使细胞丢失或调低MHC-1的表达，逃脱Ｔ细胞的免疫监视。
很难说这几个基因中哪一个起了最主要的作用，或者说其中哪一个突变是“转化”的标志性事件，但是可以肯定的说，这几个都是与“转化”密切相关的，有较大的可能一开始某些细胞就存在其中一个甚至多个这样的基因突变，为后来的“转化”埋下了隐患。
当然，我们也不能排除惰性的滤泡性淋巴瘤细胞在自然（肿瘤微环境）和非自然（放化疗）的选择压力下逐渐获得新的基因突变而成为弥漫大B 细胞淋巴瘤的可能性。如果是这样的话，这可以叫做真正的“转化”。
至此，滤泡性淋巴瘤的起因以及转化的原因，是不是比较清楚了？
参考文献：
（1）Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J (Eds): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition) IARC: Lyon 2017 Section: Mature B-cell neoplasms Pages: 266-281
（2）Pastore et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. The Lancet. Oncology, ISSN: 1474-5488, Vol: 16, Issue: 9, Page: 1111-1122
（3）Laura Pasqualucci et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell reports, ISSN: 2211-1247, Vol: 6, Issue: 1, Page: 130-140, January 16, 2014
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