近年淋巴瘤治疗药物新进展汇总

叶知秋 · 发表于 2014-2-13 20:36:15

本帖最后由叶知秋于 2014-2-16 15:19 编辑

小分子制剂

来那度胺（Revlimid,通用名：lenalidomide）
沙利度胺的衍生药物，免疫调节剂，具体药物作用机制尚不明确。FDA已批准适应症包括多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。
单药治疗套细胞淋巴瘤二期临床试验征集了134位硼替佐米无效或治疗后复发患者，总有效率率为28%，完全缓解率8% 。
来那度胺与美罗华联用初治套细胞淋巴瘤二期临床试验总有效率87%，完全缓解率57%。
来那度胺+R-CHOP初治滤泡性淋巴瘤二期临床试验总有效率94%，确认完全缓解率44%，非确认完全缓解率30%。
值得注意的是FDA于2012年5月7日发布信息，接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者发生第二原发恶性肿瘤的风险增高。
国内双鹭药业据称年内就要上市仿制药，不知道是怎么解决专利问题的。
伊布替尼（Imbruvica,通用名：Ibrutinib）
口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合,，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。FDA已批准适应症包括套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，另外还获得了小淋巴细胞淋巴瘤重大突破性治疗认定。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤临床试验中，老年初治患者客观缓解率68%，复发或难治性患者客观缓解率71%。
Ibrutinib与美罗华联用二期临床试验中，40名高风险慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率为83%。
单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤二期临床试验客观缓解率68%，完全缓解率21%。
单药治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤二期临床试验客观缓解率为23%，其中活化B细胞亚型客观缓解率为41%。
单药治疗复发滤泡性淋巴瘤一期临床试验客观缓解率为44%，16名患者中有3名达到完全缓解。
在33名初治CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床试验中，ibrutinib+R-CHOP客观缓解率100%，完全缓解率67%。
Idelalisib
idelalisib是为高度选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta）抑制剂。PI3K-delta信号对于B淋巴细胞的活化、增殖、生存、迁移至关重要，该信号在多种B细胞恶性肿瘤中过度活动。
单药治疗慢性淋巴细胞白血病一期临床试验客观缓解率72%。
idelalisib+美罗华初治慢性淋巴细胞白血病二期临床试验客观缓解率97%，完全缓解率19%。
单药治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤二期临床试验客观缓解率为57%，完全缓解率为6%。
在33名套细胞淋巴瘤患者一期临床试验中， idelalisib+依维莫司、idelalisib++硼替佐米或idelalisib+硼替佐米+美罗华客观响应率为49%，完全缓解率为12%。idelalisib+硼替佐米+美罗华组患者客观响应率为100%，不过此组患者多数为初治，其它两组患者则多数经过多次治疗。
克唑替尼（Crizotinib，商品名：Xalkori）
小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c‐Met和间变型淋巴瘤激酶（ALK）及其致癌变异体的活性，对发生 c‐Met扩增或 ALK 基因位点易位/倒置的肿瘤细胞显现出强效的选择性生长抑制活性。经FDA批准的适应症为ALK阳性非小细胞肺癌。
在11名复发或难治性ALK阳性淋巴瘤患者临床试验中，客观缓解率90.5%，10名患者获得完全缓解。
IPI-145
磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）δ和γ的口服抑制剂。
在15名复发或难治惰性非霍奇金淋巴瘤患者一期临床试验中，客观缓解率73%，完全缓解率20%。
ABT-199 (GDC-0199)
选择性细胞凋亡调节蛋白BCL-2抑制剂，目前慢性淋巴细胞白血病单药效果最好的药物，起效极快，以至于一期临床中两名患者不幸死于溶瘤综合症。多项淋巴瘤临床试验正在进行中。

单抗类生物制剂

Brentuximab vedotin (SGN-35，商品名：Adcetris)
新型靶向抗体-药物偶联物（ADC），把淋巴瘤患者高度表达的CD30抗体通过化学方法和人工合成的高毒性抗有丝分裂剂Monomethyl auristatin E (MMAE)连接到一起。经FDA批准的适应症包括霍奇金淋巴瘤和系统性间变大细胞淋巴瘤。
复发或难治性霍奇金淋巴瘤二期临床试验客观缓解率为73%，完全缓解率32%。
复发或难治性系统性间变大细胞淋巴瘤二期临床试验客观缓解率为86%，完全缓解率为57%。
在Brentuximab vedotin+ABVD初治CD30阳性霍奇金淋巴瘤临床试验中，22名接受Brentuximab vedotin+ABVD治疗患者中21名完全缓解，25名接受Brentuximab vedotin+AVD治疗的患者中24名完全缓解。
2013北美血液学年会二期临床数据，经过Brentuximab vedotin治疗的复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者3年存活率为54%。
Obinutuzumab（商品名：Gazyva）
和美罗华同属anti-CD20单抗，都是罗氏出品。经FDA批准的适应症为与苯丁酸氮芥联用治疗慢性淋巴细胞白血病。
在与美罗华的滤泡性淋巴瘤随机对照二期临床试验中，obinutuzumab组客观缓解率44.6%、完全缓解率12.2%，美罗华组客观缓解率33.3%、完全缓解率5.2%。
在多项复发或难治性淋巴瘤二期临床试验中，弥漫性大B细胞淋巴瘤客观缓解率32%，套细胞淋巴瘤客观缓解率27%，惰性淋巴瘤客观缓解率64%。
Ofatumumab（商品名：Arzerra）
葛兰素史克的anti-CD20单抗，经FDA批准的适应症为慢性淋巴细胞白血病。
在经美罗华治疗后复发的滤泡性淋巴瘤临床试验中，低剂量组客观缓解率为13%，高剂量组客观缓解率为10%。
ofatumumab+CHOP初治滤泡性淋巴瘤二期临床试验中，低剂量组客观缓解率90%，高剂量组客观缓解率100%，完全缓解率62%。
Pinatuzumab vedotin与Polatuzumab vedotin
同为抗体研发专家基因泰克的抗体-药物偶联物，ADC技术授权自开发SGN-35的Seattle Genetics。前者靶点为CD22，后者靶点为CD79b，预计今年发布非霍奇金淋巴瘤的二期临床试验数据。
SGN-CD19A
Seattle Genetics的Anti-CD19抗体-药物偶联物，用于非霍奇金淋巴瘤治疗，目前还在一期临床试验阶段。

基因工程疗法

嵌合抗原受体T细胞疗法
人工改造的T细胞表达一种被称作嵌合抗原受体的基因改造抗原受体，能够将识别肿瘤抗原的特异性分子(如抗体)锚定在免疫细胞(如T细胞)上。这就允许病人的T细胞识别肿瘤抗原和杀死肿瘤细胞。
在一项Anti-CD19嵌合抗原受体T细胞临床试验中，15名化疗无效B细胞淋巴瘤患者有7人完全缓解，5人部分缓解。
此疗法可能还需要5-10年时间才能成熟，但潜力很大，有希望替代异基因造血干细胞移植成为常规药物治疗失败后的挽救性疗法。