滤泡淋巴瘤知识分享

大福娃

滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是B细胞淋巴瘤中较常见的类型，来源于生发中心B细胞。在我国，FL约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的8.1%～23.5%，中位发病年龄60岁，女性稍高于男性。

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滤泡淋巴瘤的病理分型的进展

滤泡淋巴瘤起源于淋巴结滤泡内细胞，多形成滤泡样（结节状）结构，为B细胞淋巴瘤，在疾病的晚期时，瘤细胞可以将滤泡指突状细胞网（FDC）完全破坏，瘤细胞完全散在分布，难以观察到滤泡样（结节状）结构。
FL病理分型方面，世界卫生组织（WHO）2016版在原FL基础上，提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。两个特殊亚类分别为原位滤泡肿瘤（In Situ Follicular Neoplasia，ISFN）及十二指肠型FL。
ISFN即旧版“原位滤泡淋巴瘤”，改为ISFN是为强调其极少发展为真正的FL。ISFN主要是外周血中的t（14；18）（q32；q21）异常的B淋巴瘤异常增生，停留在滤泡的生发中心，实际上不是淋巴瘤，是一种原位滤泡疾病，在进展为FL前无需治疗。十二指肠型FL则指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL，是低级别的FL，很多患者可自愈，绝大多数不需要治疗。
WHO 2016版还提出了两个独立分类——儿童型FL及伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤。儿童型FL具有缺乏BCL2重排及细胞增殖指数高的特点，一般病变比较局限，预后良好。伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型，细胞强表达IRF4/MUM1，常同时表达BCL6及伴高增殖指数，大部分病例有IGH/IRF4重排，有时同时有BCL6重排，但缺乏BCL2重排。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强，但对治疗反应良好。

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影响滤泡淋巴瘤的预后因素

目前传统的FLIPI-1评分和FLIPI-2评分仍是临床应用最为广泛的滤泡淋巴瘤预后评估系统。
FLIPI-1评分包括：年龄≥60岁、Ann Arbor分期系统Ⅲ~Ⅳ期、血红蛋白水平<12 g/dL、血清LDH水平>正常上限（ULN）、受累淋巴结区数目≥5个。
FLIPI-2评分包括：年龄≥60岁、血红蛋白水平<12 g/dL、骨髓累及、血清B2MG>ULN，受累淋巴结最大直径>6 cm。
FLIPI-1每达到1项计1分，0~1分为低危，2分为中危，≥3分为高危。FLIPI-2的危险度评判与FLIPI-1相同。
2015年，发表在《柳叶刀》（Lancet）的文章首次提出m7-FLIPI的概念，引入基因水平的指标评估滤泡淋巴瘤的预后。该研究认为，7个基因（EZH2,ARID1A, MEF2B,EP300,FOXO1,CREBBP和CARD11）的突变状态影响滤泡淋巴瘤的预后。
近期发表的相关研究提示，还有多种指标可以影响滤泡淋巴瘤的预后。2016年《血液》（blood）杂志发表的研究发现，若FL患者在24个月内出现进展，预后极差，他们将这一指标定义为POD24（progression of disease within 24 months）。这部分人群的总生存（OS）率显著低于未在24月内出现进展的患者。在对比传统FLIPI、m7-FLIPI和POD24的差异中，研究者发现在FLIPI定义为高危组的患者中，有一部分患者却在m7-FLIPI分组时定义为低危，这现象与转录抑制子EZH2的突变有一定相关，因此提示m7-FLIPI特异性更强。而POD24患者也有相当一部分出现在m7-FLIPI低危组中，提示m7-FLIPI不能完全鉴别出POD24患者。
另外2017发表在《血液肿瘤》（Blood cancer）杂志上的文章提示，EZH2突变的患者，其无进展生存（PFS）较无EZH2突变的患者显著延长，HR为HR 0.58（P=0.025）。
2017年blood杂志发表的研究将B2MG水平和骨髓的累及2项临床指标结合，将患者分为低中高危3组，研究发现3组患者之间的生存具有显著差异。
2016年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol，JCO）发表的文章提示，通过正电子发射计算机断层显像（PET-CT）测量初治患者的总代谢肿瘤体积（total metabolic tumor volume，TMTV)，并以510 cm3作为界值，可以发现高TMTV患者的5年OS级5年PFS均显著低于低TMTV的患者。而PET-CT评估联合利妥昔单抗标准化疗6疗程患者的微小残留病（MRD），同样可以预测FL患者的预后。标准化疗6疗程后，取得MRD阴性的患者，其PFS及OS均显著优于MRD阳性患者。
目前还有多项新发表的指标也可以预测预后，Robert Kridel报道肿瘤微环境中巨噬细胞CD163表达量高低影响患者预后，CD163表达量低的患者，其PFS及OS均显著优于表达高的患者。还有研究表明外周血可以检测出循环肿瘤DNA的患者预后差。
在FL预后因素方面总结来说，FLIPI、FLIPI2仍是目前临床常用的预后评估手段。而随着基因检测的普及，m7-FLIPI、肿瘤微环境、ct-DNA等有望对患者预后进一步明确。但目前各种评估手段仍有各自优缺点，尚难形成最佳的评估手段。

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FL一线治疗策略

根据最新2018年（V2）版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，一线FL治疗策略需依据FL的病理分型制定。伴IRF4重排的滤泡淋巴瘤应依据弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略进行治疗。而经典型滤泡淋巴瘤、伴有1p36重排的滤泡淋巴瘤以及儿童型滤泡淋巴瘤，应根据分期进行个体化治疗。
早期FL可通过累及野放疗（IF-RT）治愈，但部分患者会在非照射区域复发。Cencini等采用在IF-RT（中位剂量24 Gy）之前或之后，每周给予利妥昔单抗（R）375 mg/m2四个疗程，41名早期FL患者均达到完全缓解（CR），中位随访46个月后，仅有3例患者在18、26和42个月后复发，预计5年PFS为90％。IF-RT联合R有望成为治疗早期FL的一线治疗选择，与单独RT相比，可以增加疗效而没有明显增加额外的毒性。
对有治疗指征的中晚期FL患者，R联合化疗作为FL一线治疗方案已可使5年OS达到90%以上。目前临床研究力求在减低传统化疗毒性的基础上，维持甚至提高治疗疗效。2017年发表的CALGB 50803研究是多中心Ⅱ期单臂R联合来那度胺的临床试验；该研究入组66例FL 3~4期或2期大包块患者，中位年龄53岁，女性34例。其中大包块15例，FLIPI 0~1分 21例，2分 43例，3分2例。 51例患者完成了12个来那度胺周期。客观缓解率（ORR ）95％; CR为72％ （960％～83％）。随访平均5年结果显示，2年和5年PFS分别为86％和70％，5年OS为100％。 3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（21％），淋巴细胞减少症（9％）和血小板减少症（2％）。 来那度胺联合R有望成为治疗FL的无化疗方案。
《新英格兰杂志》（N Engl J Med）发表了第二代人源CD20单抗obinutuzumab（GA101）和R在有治疗指征的中晚期FL随机对照研究结果，该研究纳入1202例初治FL患者，对比R联合化疗序贯维持治疗与GA101联合化疗序贯维持治疗的疗效。研究显示，中位随访34.5个月（0~54.5月），GA101组3年PFS显著优于R组（80.0%对73.3%， P=0.0012），但GA101组ORR率（88.5%对86.9%）及3年OS（94.0%对92.1%）与R组均无显著性差异。而3~5级和严重的不良反应在GA101组中更多见（74.6%对67.8%），尤以输注相关的不良反应最常见（59.3% 对48.9%， P<0.001）。该研究GA101组剂量达到1000 mg，而R组仅375 mg/m2，如果采用更大剂量R，GA101组能否能取得更好PFS尚未可知。目前Obinutuzumab联合传统化疗已成为NCCN推荐的治疗FL的一线治疗方案。
总结  FL一线治疗目前已可以使FL患者的5年OS达到90%以上，治疗前应依据患者的病理分型、分期制定个体化治疗方案。目前研究的重点是如何进一步有效减低传统化疗毒性的基础上，维持甚至提高FL的疗效。

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难治复发FL治疗策略

自体造血干细胞移植（ASCT）可改善难治复发FL的PFS和OS，但ASCT能否改善早期治疗失败的FL患者的预后尚无定论。
从国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）和国家淋巴癌症研究中心（NLCS）登记中，在R联合化疗的一线治疗后未取得部分缓解或治疗后2年内进展的FL人群中，回顾性分析ASCT的作用。研究分为两组，未移植组174例，移植组175例，两组5年OS相似（60%对67%，P=0.16）。但亚组分析发现，早期治疗失败的患者如果1年内就进行自体造血干细胞移植，可改善5年OS（73%对60%，P=0.05）。Ghione等人报道在治疗24个月时疾病进展（POD24）的FL患者应用R-DHAP/Ox±ASCT方案治疗的疗效，中位随访66月，移植组取得ORR为 91.3%，CR为79.4%，5年OS为 83.8%±6.7。提示R-DHAP/Ox±ASCT是针对早期进展复发FL人群的可行治疗方法。
对不能耐受大剂量治疗的患者，目前研究主要集中在新药治疗。单药硼替佐米（B）在复发/难治性惰性淋巴瘤患者中显示一定疗效。Bari等采用B联合R治疗复发性FL的II期研究，38例患者，中位随访5年，ORR为58％，PFS为19个月，最常见的2级以上的毒性是血小板减少症（18％），周围神经病变（13％）和中性粒细胞减少症（2％）。该研究提示B + R组合在难治复发FL患者中的可行性，长期有效性和耐受性。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在难治复发FL也显示一定效用，Ribrag等采用非选择性HDAC抑制剂（abexinostat）治疗18例难治复发FL，中位随访18月，取得ORR为56%，中位反应持续时间16个月，中位PFS为10.2个月，中位OS未达到；1~2级非血液学毒性为腹泻（42%）、呕吐(33%)，但3级以上的血液学毒性明显，其中血小板减少症（80％）和中性粒细胞减少症（27％）。Batlevi 采用选择性HDAC抑制剂（mocetinostat）治疗31例难治复发FL，这些患者平均经过4线治疗，93.5%用过R，22.6%经过HSCT；研究结果并不理想，26例可评估患者ORR仅11.5%。最常见的治疗相关不良事件(AE)是疲劳（75.0％），恶心（69.4％）和腹泻（61.1％）。
上述2项HDAC抑制剂治疗难治复发FL得到的不同研究结果，提示针对不同靶点的HDAC抑制剂对FL的疗效可能不同。
PI3K抑制剂对难治复发FL的患者也显示出一定的疗效。Gopal等报道idelalisib治疗37例POD24难治复发 FL，一线治疗到使用idelalisib治疗的中位时间是30.3个月，idelalisib中位治疗时间8.2个月。该人群的中位ORR为56.8%,CR为13.5%,中位PFS为11.1个月，中位反应持续时间11.8个月。最常见的不良反应（AE）分别为腹泻（51.4％）、咳嗽（40.5％）、发热（35.1％）、恶心（32.4％）、中性粒细胞减少（24.3％）、盗汗（24.3％）、腹痛（21.6％）、疲劳（21.6％）和上呼吸道感染（21.6％）。该研究提示Idelalisib是难治复发FL的一种可行治疗选择。
总结  ASCT以及新药仍是目前治疗难治复发滤泡淋巴瘤的主要途径。

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FL的免疫治疗

目前应用于FL的免疫治疗主要是在难治复发患者中应用PD-1/PD-L1或CAR-T治疗。
2016年发表在JCO杂志报道了nivolumab治疗血液系统肿瘤的Ⅰb期临床研究。该研究入组了10例难治复发的滤泡淋巴瘤，治疗的ORR为40%，其中3例患者在随访91.4周时仍有持续反应。2017年，Virginia Powers等人公布了pembrolizumab联合R治疗复发滤泡淋巴瘤的Ⅱ期临床研究的中期研究结果。该研究入组20例患者，ORR为65%，其中完全缓解率50%。我们期待这一研究的生存数据的公布。
CAR-T细胞治疗在难治复发滤泡淋巴瘤中也显示了一定的疗效。2017年治疗难治复发B细胞淋巴瘤的研究，入组14例难治复发滤泡淋巴瘤患者。患者在接受预处理后，接受CD19-CAR剂量为CTL019; 1.00×108~5.00×108的治疗。该治疗在难治复发的滤泡淋巴瘤人群中，ORR为79%，CR为71%。在随访28.6个月后，89%的患者仍维持反应。
总结  目前治疗难治复发滤泡淋巴瘤的免疫治疗的临床研究结果均显示出较为理想的疗效。但仍需进一步扩大临床研究的样本量以进一步评估免疫治疗的有效性及副反应。

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转化FL的诊断和治疗策略

一项回顾性研究显示，在9172例FL患者中，有437例患者出现组织学转化，中位转化时间为19个月。5年的累积转化风险为5.5%，10年的累积转化风险为7.2%。
因为转化的患者预后极差，如何尽快识别存在转化风险的患者是临床关注的问题。
2017年发表在Blood上的研究认为，随着时间的延长，FL的突变簇呈增多趋势，因此临床上不能根据初治患者的突变簇明确判断患者是否会发生组织学转化。目前认为可以预测FL组织学转化风险的临床指标包括体能评分2~4，血红蛋白下降、高LDH以及FLIPI评分高危等。可以预测FL组织学转化风险的病理和分子因素包括FL3a、肿瘤微环境（MUN1+、滤泡间期以CD4+T细胞为主、PD-1+阳性细胞高表达、PD-1+阳性细胞弥漫分布。FOXP3高表达等）、基因改变（TP53突变和缺失、MYC易位和突变、FAS突变、BCL-6易位、BCL-2突变）。同时目前有研究认为利妥昔单抗的维持治疗可能可以降低组织学转化的发生。
出现组织学转化为弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）的患者，根据NCCN指南（2018 V2）推荐，若患者既往未接受治疗，应依据DLBCL的一线治疗，获得PR以上患者推荐进行自体造血干细胞移植。而对于既往接受多线治疗的组织学转化患者，推荐加入临床试验或选择DLBCL的二线治疗方案以争取缓解后尽快进行自体/异基因造血干细胞移植。

目前POD24、m7IPI等指标的出现，可以帮助临床更好识别预后较差的FL患者，指导个体化治疗。我们期待更加精确、敏感的指标以及预后模型的建立。
多种新药在治疗难治复发FL显示出其有效性，但尚有许多问题（包括副作用、长期随访数据等）尚未解决，多种新药联合或与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗联用的疗效评估和长期随访数据均需要进一步临床试验来验证。

活下去

谢谢你！

幸尔

很全面啊，强