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来自55届ASH的有关CLL的报道 杨申淼 北京大学人民医院，北京大学血液病研究所 在新奥尔良召开的第55届美国美国血液学年会上,非霍奇金淋巴瘤尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)成为讨论的亮点。新药治疗的临床试验纷纷展示出更好的疗效，甚至达到微小残留病的清除，取得完全缓解(CR),以及更佳的耐受性,不断给全体血液学同仁带来惊喜。因此也当仁不让地成为整个会议期间讨论最多的话题。 CLL患者发病年龄高， 诊断时≥65岁以上的人群占到70%。尽管“等待观察”仍然是部分疾病进展缓慢的患者的治疗策略，而对于患者疾病快速进展的患者则需要立即开始治疗。FCR为主的化疗在前期的研究中显示出卓越的疗效，但是同时也带来了发生率高、程度重的化疗毒性。在12月6日下午召开的《惰性B细胞淋巴瘤的分子靶向治疗》的会前会上，M.D.Anderson癌症中心的Susan O’Brien博士重新回顾了确立FCR作为一线治疗的基础——CLL8研究，强调了CLL8具有特定的研究人群：首先是健康状况良好，包含两个标准：1、CIRS≤6，2、血肌酐清除率≥70ml/min；然后是年龄，作为CLL主要患病人群的70岁及以上的患者仅占到全部研究对象的11%。基于这样的背景，一系列与B细胞受体(BCR)信号通路相关的小分子药物如：Bruton激酶抑制剂Ibrutinib、PI3K抑制剂Idelalisib和IPI-145、Bcl-2抑制剂ABT-199，以及新近批准用于CLL治疗的人源化CD20单克隆抗体：Obinutuzumab被研发并开始临床应用。这些药物带来的优效与低毒让众多ASH讲者发出一致的声音：CLL治疗的新纪元诞生了。 12月6日晚上召开的B淋巴细胞淋巴瘤的卫星会议上，CLL内容的讲者德国乌尔木的StephanStilgenbauer教授对新药报有极大的热忱，在他主持的现场投票显示：多数与会者认同新药将影响到2014年老年CLL乃至全体CLL患者的一线治疗策略。当12月7日CLL教育会议正式在新奥尔良戏剧院召开时，场面宏大，座无虚席。会场正中打出的幻灯正式是：“CLL治疗新纪元已诞生”。而首位讲者德国科隆大学的MichaelHallek教授的题目是：“终结CLL的信号通路：新的一线治疗策略”完美地响应了卫星会上血液学同仁们的期待。讲座幻灯上展示的一线治疗方案不同于教育文集的内容，对于初治的一般状态不佳治疗需要小心慢行(Slowgo)却伴有17p-/P53突变的患者，Ibrutinib、CD52单克隆抗体或者高剂量利妥昔单抗/Ofatumumab写入了治疗推荐；难治/复发患者的推荐中Ibrutinib更是写到了高危状态好的患者异基因移植前的标准治疗中，成为通往移植的桥梁。 12月8日下午教育内容全部完成，全体会议召开，精选的6个口头发言让1万人的会场爆满。最后一个压轴大戏就是：Obinutuzumab(GA101)+苯丁酸氮芥对比利妥昔单抗+苯丁酸氮芥治疗存在并发疾病的CLL患者的头对头的比较性研究：CLL11试验最终的2期结果[摘要6]。报告者是德国科隆大学医院的ValentinGoede博士。 781例具有最常见CLL临床特征：伴有并发疾病的不适于常规化疗的患者进入到这一随机3期试验中。患者平均年龄73岁。随机分为三组：GA101+苯丁酸氮芥（Clb，GClb组，N = 333），妥昔单抗+CLB（RClb组，N = 330），和CLB单药治疗组（n = 118）。2期分析结果主要报告了GClb与RClb的对比结果。GClb的联合具有更高的抗白血病活性，总体反应率具有优势：GClb组达78%，而组为65%。而反应深度上也有优势：GClb治疗后MRD转阴的比例明显高于RClb。中位无进展生存期在两组分别为26.7个月和15.2个月，具有统计学和临床双重意义。治疗毒性可以接受，感染的风险没有增加。 报告前的专家介绍给予了极高的评价，认为：这是一个真正针对临床主要患者人群的研究。短期内迅速完成患者招募令人印象深刻。这一研究开启了靶向治疗的新纪元，同时表明CLL的治疗目标可以由控制疾病转化为追求完全缓解。 ValentinGoede博士说：“GA101是比利妥昔单抗更强的CD20单克隆抗体。联合化疗方案的总疗程可能因此减少，从而降低治疗的总体毒性。”“我们还将进行更长时间的随访。当前的结果表明：GA101有可能最终取代利妥昔单抗治疗CLL患者。” 而为与会者期待与关注的另一项新药治疗CLL的研究：III期随机双盲安慰剂对照研究，评价Idelalisib联合利妥昔单抗治疗经治的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的疗效和安全性研究，作为大会选出的两项重磅研究之一即将在12月10日进行报告[LBA-6]。 Idelalisib是一种新型的高度选择性的口服PI3Kδ激酶抑制剂。PI3K通路的活化对CLL细胞和其他低度恶性B细胞淋巴瘤生存与活化至关重要。220例成年CLL患者进入了研究。研究对象主要包含限于由于并发疾病不适于接受细胞毒药物治疗的(定义为累积疾病评分CIRS>6)，肾功能不全或由于骨髓储备不足造成的血细胞减少的患者。所有患者在完成利妥昔单抗治疗8剂后，随机进入到A组(n=110;IDELA150mg bid持续用药)或B组(n=110;安慰剂bid持续用药)。 中位随访24周，IDELA+R组的PFS为93%，安慰剂+R组为46%。在以已知危险因素分层的所有亚组中，IDELA+R都获得了更优的PFS。IDELA+R组完成了至少1次治疗后病情评估的患者与对照组相比具有更优的总体反应率（ORR）(81% vs. 13%; odds ratio 29.9; p = 3.0 x 10‑19)。令人瞩目的是IDELA+R治疗的患者显著提高了总体生存(OS): HR (95% CI) =0.28 (0.09, 0.86), p = 0.018。绝大多数终止治疗的原因是疾病进展而非治疗毒性。 ASH日报的记者采访了将在明天作报告的纽约WeillCornell 医学院的Richard R. Furman博士，他说：“我们特别高兴地看到在既往重度治疗的状况不佳的患者取得了如此好的疗效并且长期毒性低下。我们相信这种治疗方法可适用于所有的CLL患者，由此CLL治疗可能不再需要化疗。” 更多的CLL、淋巴瘤相关的口头报告将在今天晚些时候和明后两天进行，PI3Kδ,γ抑制剂IPI-145和Bcl-2抑制剂ABT-199 (GDC-0199)等药物都在早期临床研究中显示出强效与安全。研究者们热切地期待着这些药物在治疗难治/复发CLL中有所作为。 新药的出现固然令人兴奋，但是冷静的研究者也提出了深层的思考。CLL教育会议中，MichaelHallek教授指出新药应用需要走联合的发展方向：起初1-2个月应用温和的化疗如苯达莫斯汀、氟达拉滨降低肿瘤负荷，然后应用酶抑制剂、单抗或Bcl-2拮抗剂的联合方案完成6-12个月诱导，最后单用新药或来那度胺维持治疗大于1年用于清除MRD。另外，新药的价格也是专家们顾虑的内容之一。 55届ASH可以说是新药开启CLL治疗新纪元的庆祝会，但是远不是庆功会。在参会的血液学医生看来更像是一场誓师会。CLL不象慢性粒细胞白血病，不是一个单基因疾病。怎样更好地应用这些新武器，什么是最优的治疗方案是急待我们解决的新问题。 特别感谢北京大学人民医院血液科杨申淼大夫为我们带来这么详细精彩的会议报道！
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发表于 2013-12-17 10:11:56
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发表于 2013-12-17 11:00:49
