非霍奇金淋巴瘤内科治疗策略

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　陈幸华，重庆 第三军医大学新桥医院血液科，400037　
        恶性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是一大组复杂的淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，分为霍奇金病(Hodgkin disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)两大类[1]。在我国，NHL占85%～90%，远高于欧美国家。近三十年来，NHL的发病率增长了一倍，达到20/10万人。人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。NHL发病特点是沿海地区发病率和死亡率高于内地，城市人群高于农村，男性高于女性，发病年龄曲线高峰在40岁左右。在NHL中侵袭性占多数，滤泡性所占比例较低，T细胞性占35%，远高于欧美国家。随着对NHL研究的深入，对其病理分型、分期、治疗等方面的认识更加全面，对提高NHL的治愈率有很大的意义。

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　　一、不同类型NHL的治疗策略
　　1. 滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)的治疗：FL是发病率仅次于侵袭性B细胞淋巴瘤(DLBCL)的常见恶性淋巴瘤，占总淋巴瘤病例数的15%～20%。仅少数患者确诊时为早期(Ann Arbor Ⅰ期或Ⅱ期)，其标准治疗方案是放疗，可获得长期无病生存(disease free survival，DFS)。绝大部分患者在诊断时已达晚期(Ann Arbor Ⅲ期或Ⅳ期)，常规治疗方法尚无法治愈。
　　苯丁酸氮芥(瘤可宁)和环磷酰胺是FL的标准治疗方案，含有蒽环类药物的方案可提高缓解率，但对总生存率没有影响。嘌呤类似物与烷化剂无交叉耐药，近年来在FL的治疗中得到了广泛应用，最常用的为氟达拉滨，单药治疗较烷化剂治疗的完全缓解率(complete remission，CR)增加，但无生存优势，因此多与其他药物如环磷酰胺、米托蒽醌联用，可以使69%的患者达到分子生物学缓解，该类药物主要毒性是血液学毒性和免疫抑制，导致感染发生率增加[2]。
　　利妥昔单抗是最早被批准用于复发或顽固的惰性NHL治疗的生物靶向药物，临床研究表明治疗复发和难治FL的单药有效率近50%，中位缓解时间约为1年，一线治疗后利妥昔单抗维持治疗可明显延长FL患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)[3-4]。FL对射线高度敏感，单克隆抗体可以携带高能量的射线用于治疗FL，这种治疗方式称为放射免疫治疗。国外应用最多的是与CD20单抗结合的131I tositumomab 和90Y-ibritumomab tiuxetan。两药治疗的有效率为60%～80%，CR率为15%～44%。随机研究表明，单次90Y-ibritumomab优于4周利妥昔单抗，有效率分别为80%和56%，CR率分别为30%和16%[5-6]。同位素标记的单抗还用于化疗后的巩固治疗，联合高剂量化疗和干细胞支持已成功用于复发、难治的FL治疗。
　　造血干细胞移植是治疗FL的重要方法。多项大规模临床试验证实对第1次CR后的FL患者实施自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)，可明显提高患者PFS，但对总生存率(overall survival，OS)的影响还不确定。异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是唯一可能治愈晚期FL的手段。目前认为Auto-HSCT治疗失败者应用Allo-HSCT可能有效。
　　2. DLBCL的一线治疗：对于局限期(localized-stage)患者(一般是指Ⅰ期和Ⅱ期)，短程化疗联合辅助性受累野放疗(involved field radiotherapy，IFRT)是最经典的治疗方案。美国西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group，SWOG)的随机对照研究表明，化疗联合IFRT治疗局限期DLBCL优于单纯化疗。但近几年，随着利妥昔单抗在临床上的应用，以环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋强的松(CHOP)联合利妥昔单抗组成的R-CHOP方案成为治疗DLBCL的标准方案[7]。2007年美国国家癌症综合网络(NCCN)治疗指南推荐，对于Ⅰ/Ⅱ期患者，如果无不良预后因素[不良预后因素为乳酸脱氢酶(LDH)增高、年龄＞60岁、ECOG评分≥2]且无巨大肿块，可用R-CHOP 3周期联合30～36 Gy IFRT；这部分患者如果存在放疗禁忌证，可行R-CHOP 6～8周期。如果存在不良预后因素，用R-CHOP方案6～8周期(联合或不联合30～36 Gy IFRT)，或用R-CHOP方案3周期联合30～40 Gy IFRT。对于有大肿块的局限期患者，应给予R-CHOP方案6～8周期并联合IFRT[8]。
　　在晚期(advanced-stage)DLBCL患者的治疗中，化疗占主导地位，对于有大肿块的患者，可考虑放疗，但放疗效果并不确定。CHOP方案仍然是晚期DLBCL的标准方案，但其治疗效果并不满意。近年有关晚期患者的治疗进展主要体现在以下两个方面：(1)大剂量、高强度方案和剂量密集型方案：经典CHOP方案化疗周期为3周(CHOP-21方案)，针对晚期DLBCL疗效差的现实，将足叶乙甙引入CHOP方案中，组成E-CHOP方案，或将化疗周期缩短至2周(CHOP-14方案)，达到提高治疗效果的目的[9]。E-CHOP方案和CHOP-14方案均能提高晚期DLBCL的CR、PFS和OS，但含足叶乙甙的方案的毒性更大。(2)免疫化疗：目前使用最广泛的免疫化疗是利妥昔单抗，R-CHOP方案治疗晚期DLBCL的疗效优于CHOP，美国食品和药物管理局(FDA)已于2006年2月批准利妥昔单抗联合CHOP或其他含蒽环类方案一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。在部分经济发达国家，R-CHOP方案已成为DLBCL治疗的新标准。
　　3. 复发性DLBCL的治疗：大剂量化疗(HDT) 联合Auto-HSCT 已经成为治疗失败复发性DLBCL患者的标准治疗方法。晚期复发(缓解1年后复发) 较早期复发(预后与初始治疗失败的相近)的患者预后好。Auto-HSCT可作为预后差的高危弥漫性淋巴瘤CR1期巩固强化的治疗选择，也是复发性NHL的标准治疗。Auto-HSCT治疗恶性淋巴瘤的主要问题仍然是移植后原发病复发和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)[10]。异基因移植的移植相关毒副反应较大，较少用于ML，但自体移植失败者可接受异基因移植。
　　由于患者的年龄、ECOG评分等因素影响，并不是所有的复发性DLBCL患者都能接受Auto-HSCT 治疗。因此，仍需要耐受性好、毒性较小、有效的解救治疗方案。最近，利妥昔单抗作为单药在治疗失败的DLBCL中有一定的疗效。因此，促进了其与化疗方案的联用。同时，在治疗失败的DLBCL患者中正在进行多项Ⅱ期临床研究。2007年NCCN治疗指南推荐，对于适合行高剂量治疗的患者，先用解救方案(可含利妥昔单抗)诱导，缓解后行高剂量治疗或临床研究。对于不适合行高剂量治疗的患者，可进行临床研究或二线方案化疗。
　　4. 套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)的治疗：MCL是一种难治性的疾病，特点是既具有中/高度ML的侵袭性，又有低度ML对化疗的抵抗性。采用提高剂量强度的化疗，如大剂量化疗联合造血干细胞移植，也未必能改变其总生存率，但对初治缓解的患者可能改善其DFS。新药利妥昔单抗联合化疗能够提高临床和分子学缓解率，但不一定能提高DFS。在大剂量化疗联合造血干细胞移植中，利妥昔单抗作为体内净化或巩固治疗的一种方式，其效果值得进一步研究[11]。很多新药的研究正在积极开展，以cyclin D1异常作为靶点的治疗很可能获得突破性进展[12]。因此，MCL患者最好的治疗应该是积极参加临床研究。
　　5. Burkitt淋巴瘤(BL)/前体淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)的治疗：这两类淋巴瘤的特点是肿瘤细胞增殖快，易于侵犯结外器官，特别是骨髓和中枢神经系统[13]。采用经典CHOP方案治疗BL和LBL效果并不理想。儿童BL/LBL患者采用急性淋巴细胞白血病样的方案短程联合化疗取得了较好的疗效，晚期儿童BL/LBL 2年DFS达到75%～90%，即该治疗模式中几个策略，如环磷酰胺分割、非交叉耐药细胞毒药物交替、短程治疗、缩短治疗间隙以及积极中枢神经系统白血病预防可能对提高治疗效果发挥了积极作用[14]。总的来讲，关于BL/LBL的全身化疗，目前取得的共识有以下几点：(1)根据BL/LBL的生物学特点，化疗应采用高强度、短疗程的治疗方案，剂量强度与预后相关；(2)当采用改进后与儿童相似的高强度、短疗程的常规化疗方案后，成人和儿童的疗效相当；(3)增加全身化疗的强度，特别是增加易透过血脑屏障的药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤(MTX)的剂量，结合预防性鞘内注射，可以提高患者的治愈率；(4)即使晚期患者，包括骨髓和中枢神经系统受累的病例，采用大剂量化疗也可能治愈；(5)BL/LBL复发常发生在诊断后1年内，患者2年不复发可视为临床治愈。
　　6. 成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤：成熟T细胞淋巴瘤是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤；NK细胞的免疫表型和功能与T细胞有相似之处，因此在REAL和2001年WHO新分类中，将NK细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤放在一起讨论[15]。外周T细胞淋巴瘤的治疗沿袭侵袭性淋巴瘤的处理原则和方案，总的原则是放化疗综合治疗。一般认为外周T细胞/NK细胞淋巴瘤的预后较DLBCL差，因此CHOP方案未必是治疗该病的最佳化疗方案。多在CHOP方案的基础上加用足叶乙甙、阿糖胞苷和铂类药物以提高疗效，也有研究者试图在初治时通过大剂量化疗联合造血干细胞移植来提高疗效，但仍未达到满意的治疗效果[16-17]。2007年NCCN指南推荐患者参加临床研究。目前用于治疗外周T细胞/NK细胞淋巴瘤的新药包括氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨等，上述药物单药有效率为20%～70%。除此之外，T细胞/NK细胞淋巴瘤的生物治疗进展也较快，阿仑单抗(人源化CD52单抗)、嵌合型CD30单抗、白介素-2和白喉毒素的融合蛋白(Denileukin diftitox)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Virinostat)正在进行临床试验，有望为T细胞/NK细胞淋巴瘤的治疗提供新的思路。

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　　二、特殊部位NHL的治疗
　　1. 边缘带B细胞淋巴瘤(MZL)的治疗：MZL包括三种病理类型：结外黏膜相关组织(MALT)淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤和脾边缘带B细胞淋巴瘤。
　　MALT淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%～13%。最常见的原发部位为胃肠道，占全部MALT淋巴瘤的45%～56%。其他较常见部位包括肺、眼、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等[18]。对于Ⅰ～Ⅱ期MALT淋巴瘤，放疗是最重要的治疗手段，既可取得非常好的疗效，又可保留器官功能，单纯放疗的5年生存率达95%以上，DFS为77%[19]。Ⅲ～Ⅳ期患者临床并不常见，治疗原则与滤泡淋巴瘤相似，一般采用化疗，特殊情况下可以考虑局部放疗。
　　胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括手术、抗幽门螺杆菌(Hp)感染、放疗和化疗。既往的主要治疗手段为手术治疗，最近几年，保留胃功能的放疗和化疗已成为主要治疗手段。ⅠE期胃惰性B细胞MALT淋巴瘤对抗Hp感染治疗有效，若抗Hp感染治疗失败或Hp阴性的ⅠE～ⅡE期胃MALT淋巴瘤单纯放疗可取得很好的治疗效果[20]。治疗原则：非大肿块临床ⅠE期、Hp阳性患者应用抗Hp治疗3周，同时合并应用H2受体阻滞剂。3个月后通过内镜做病理和Hp检查，如果淋巴瘤和Hp均阴性，则可随访观察；如果Hp阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性而病情稳定，可考虑选用二线抗生素治疗3周；如果淋巴瘤未控制或者病情进展，不管Hp阳性还是阴性，必须考虑放疗。对于大肿块ⅠE期或ⅡE期，Hp阴性患者，首先考虑放疗。Ⅲ～Ⅳ期胃MALT淋巴瘤，如果有胃肠道出血、大肿块、过去6个月内病情进展、有症状、危及器官功能或患者要求治疗，应考虑化疗或放疗[21]。
　　2. 原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的治疗：PCNSL是指原发于颅内、眼、脊髓和软脑膜等部位，不伴有全身其他部位受累的NHL，其发病率占颅脑肿瘤的1%～6%，在NHL中不足1%[22]。近30年发病率迅速上升，随着HIV的流行和免疫抑制剂的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV 患者发生PCNSL的风险较普通人群增高1 000～3 600倍。病理类型B细胞性淋巴瘤占96.4%，T细胞性占3.6%，弥漫大B细胞性是其中最常见的亚型。该病颅外受累罕见，即使在病变晚期也很少发生，仅不足7%的患者发展至全身性NHL或颅外复发，患者很少死于颅外病变。未经治疗的患者中位生存期约1.5个月，综合治疗的患者5年OS为25%～42%，预后较全身性NHL差。
　　与全身性NHL不同，病理类型对PCNSL的预后无影响，不同病理类型之间生存期并无统计学意义。根据多个大规模的回顾性研究和文献回顾对PCNSL预后因素的分析，比较肯定的预后有利因素为年龄≤60岁和一般状态良好(ECOG评分0～1)，而血清LDH增高和脑脊液(CSF)蛋白水平增高为预后不良因素。
　　开颅手术并非PCNSL治疗首选，手术目的：(1)取得病理结果明确诊断，指导后续治疗；(2)降低颅内压[23]。在诊断　　明确后，放疗、化疗是很重要的治疗手段。PCNSL化疗药物与方案的选择与全身性NHL不同，全身性中高度恶性NHL的标准一线方案CHOP不适用于PCNSL。迄今，PCNSL的标准化疗方案尚未确定，但原则上采用以大剂量MTX(HD-MTX)为基础的化疗方案，MTX为治疗PCNSL最有效的药物，并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。HD-MTX与其他药物组成联合化疗方案可提高疗效，常用药物为大剂量阿糖胞苷[24-25]。PCNSL确诊时，脑脊髓膜种植转移的发生率为0～50%，CSF细胞学阳性率为26%。脑脊髓以HD-MTX为基础的全身化疗、鞘内化疗加全脑放疗是目前最常采用的综合治疗模式，有效率达80%～95%，中位OS达30～40个月，约25%患者获得治愈。化疗采用含HD-MTX方案2～6个疗程，全脑放疗剂量30～40 Gy，一般不超过50 Gy。但60岁以上患者的放疗相关神经毒性明显，相关死亡率高，生活质量差，很大程度上抵消了综合治疗的优势。
　　三、结语
　　ML的基础和临床研究进展较快，诊断和治疗的新方法层出不穷。WHO分类对认识不同类型淋巴瘤的疾病特征和制订合理的个体化的治疗方案具有重要意义，但并不能完全反映各型淋巴瘤的生物学本质。组织病理学上的同一类疾病，在基因或分子水平上可能有着较大的差别。随着遗传学和分子生物学新技术的发展，基于基因组学和蛋白组学的分型将有助于发展针对疾病特异性，以及患者特异性的个体化治疗策略。目前ML的治疗正在从以往的非特异性的细胞毒性药物化疗和放疗为主的治疗转变为包含生物靶向治疗等多种模式的多学科综合治疗，这些新的治疗模式为进一步提高患者长期生存率带来了希望。根据这些因素为患者制订最佳的个体化治疗策略，采用多学科综合治疗，准确监测疾病的治疗反应和转归，进一步减少和防止疾病复发，从而在整体上提高ML的治愈率。

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那个谁

我在新桥治疗大半年了，只知道陈幸华是血液科主任。他只搞研究，不参与临床吗？

tw25

                           

乐乐123

太高深了，有点看不明