难治霍奇金除了pd1的另一种选择，sgn35加笨达莫斯丁。柳叶刀肿瘤分册

六日 · 发表于 2017-12-29 17:09:17

柳叶刀肿瘤分册：淋巴瘤治疗的一种新方案获得初步成功

壹篇
2小时前
近年来，靶向抗肿瘤新技术--抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）的设计理念逐渐成熟并应用于临床，因其良好的靶向性及抗癌活性已成为抗肿瘤抗体药物研发的热点和趋势。ADC实现了小分子化疗和抗体靶向疗法的强强联合，为实现肿瘤的“精准治疗”提供了一条全新的途径。
本妥昔单抗偶联物Brentuximab vedotin就是这样一种药物，其商品名为Adcetris，长久以来称之为SGN-35，由于国内这个药物一直没有上市使用，很多医生对此比较陌生，甚至当作新药看待。事实上，由Seattle Genetics公司生产的本妥昔单抗偶联物Brentuximab vedotin（或称之为Adcetris或者SGN-35）是1977年以来获批的霍奇金淋巴瘤的治疗药物，2011年美国FDA批准使用，也是间变性大T细胞淋巴瘤的首个获批治疗药物。该药的单克隆抗体本妥昔单抗与抗肿瘤药单耳他汀E（Monomethyl auristatin E，MMAE)连接，本妥昔单抗寻找CD30表达细胞，并释放细胞毒性药物单耳他汀E进入CD30阳性细胞内，破坏细胞内的微管结构，从而引起细胞凋亡，发挥靶向杀灭肿瘤细胞的作用。
——《壹篇》按
《柳叶刀肿瘤分册》2017年12月21日在线先发
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30912-9
本妥昔单抗偶联物联合苯达莫司汀治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤：一项国际多中心单臂1-2期试验
背景
目前本妥昔单抗偶联物获批用于既往接受过自体干细胞移植或曾两种多药方案化疗后复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者，还用于曾接受过至少一种化疗方案的复发性或难治性全身间变性大T细胞淋巴瘤患者。单药本妥昔单抗偶联物可以使大多数的CD30表达的、复发性或难治性淋巴瘤患者持续缓解，显示出比化疗患者的无进展生存期更长。在霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者中，与化疗相比，单独使用苯达莫司汀仅获得无进展生存期的略微延长。本研究旨在探讨本妥昔单抗偶联物联合苯达莫司汀在既往密集治疗过的复发或难治性霍奇金淋巴瘤及间变性大T细胞淋巴瘤患者中的安全性和临床活性。
方法
在这项国际性、多中心、单臂、1-2期试验中，符合条件的患者为年龄≥18岁、组织学证实为复发或难治性霍奇金淋巴瘤或间变性大T细胞淋巴瘤、活检证实为CD30阳性肿瘤、ECOG体能状况评分≤2、并且曾接受过至少一种多药方案的化疗。在1期试验中，按照3+3剂量递增设计，将患者分配至四个队列中的一个，第1天接受剂量为1.2mg/kg或1.8mg/kg的本妥昔单抗偶联物静脉注射，21天为一周期，治疗周期的第1天和第2天联用一个剂量的苯达莫司汀（70mg/m2，80mg/m2或90mg/m2）。在2期试验中，将所有患者分配到接受本妥昔单抗偶联物联合苯达莫司汀组，2期试验所推荐的剂量来自1期试验结果。1期试验的主要终点是最大耐受剂量和剂量限制性毒性，2期试验的主要终点为获得完全缓解的患者比例。对于1、2期试验，对所有至少接受一个剂量的研究药物的患者进行毒性评估，对所有完成至少一周期治疗的患者还进行缓解情况评估。该研究正在进行中，但不再招募患者。这项试验已在ClinicalTrials.gov网站登记，编号NCT01657331。
发现
2012年7月26日至2017年5月31日，我们入组了65例患者接受治疗（64例[98％]为霍奇金淋巴瘤，1例[2％]为间变性大T细胞淋巴瘤；1期试验28例[43％]，2期37例[57％]）。在1期试验部分，未达到联合用药的最大耐受剂量。28例患者中有3例（11％）观察到剂量限制性毒性，其中2例（7％）接受1.8mg/kg本妥昔单抗偶联物联合80mg/m2苯达莫司汀的患者观察到4度中性粒细胞减少，1例（4％）接受1.2mg/kg本妥昔单抗偶联物联合70mg/m2苯达莫司汀的患者观察到弥漫性皮疹。2期试验的推荐剂量确定为1.8mg/kg的本妥昔单抗偶联物+90mg/m2的苯达莫司汀，这也是作为单药治疗时的标准剂量。在2期试验部分，37例患者有29例（78％[95％CI，62-91]）获得完全缓解。2期试验中，严重不良事件包括37例患者中的5例（14％）出现了3度肺部感染， 1、2期试验中，65例患者有16例（25％）出现了3-4级中性粒细胞减少。没有治疗相关性死亡。
解释
这项研究表明，本妥昔单抗偶联物+苯达莫司汀是针对既往密集治疗过的、复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者的一种积极的挽救性治疗方案，且安全性好。这种挽救性治疗方案可以在自体干细胞移植之前，作为含铂化疗方案的一种安全有效的替代方案。
《壹篇》吴永勇
The Lancet Oncology
Published: 21 December 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30912-9
Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial
Background
Brentuximab vedotin is currently approved for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma who previously received an autologous stem cell transplant or two previous multiagent chemotherapy regimens, and for patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-T-cell lymphoma who previously received at least one chemotherapy regimen. A high proportion of patients with CD30-expressing relapsed or refractory lymphomas have durable responses to single-agent brentuximab vedotin and show longer progression-free survival than do patients treated with chemotherapy. In patients with Hodgkin's lymphoma and peripheral T-cell lymphoma, treatment with bendamustine alone only achieves modest improvements in progression-free survival compared with that for chemotherapy. The objective of this study was to explore the safety and clinical activity of the combination of brentuximab vedotin plus bendamustine in heavily pretreated patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma and anaplastic large-T-cell lymphoma.
Methods
In this international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial, eligible patients were aged 18 years or older, had histologically confirmed relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma or anaplastic large-T-cell lymphoma, had biopsy-proven CD30-positive tumours, had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or less, and received at least one previous multiagent chemotherapy regimen. In phase 1, patients were assigned following a 3+3 dose-escalation design to one of four cohorts to receive one dose of either 1·2 mg/kg or 1·8 mg/kg of brentuximab vedotin intravenously on day 1 of a 21 day cycle, plus one dose of bendamustine (70 mg/m2, 80 mg/m2, or 90 mg/m2) o