【微课堂】文字学习资料，高级别弥漫大B

孔雀河

1、弥漫大B淋巴瘤的发病情况及分类

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，约占NHL的30-40%。2016年最新的WHO分类中，DLBCL是4种特殊亚型，11种独立类型及介于弥漫大B和霍奇金之间的1种类型的总称。

最常见的分类是根据细胞起源的不同，将DLBCL分为（1）生发中心B细胞（germinalcentre B-cell, GCB）和（2）激活B-细胞（activated B-cell, ABC）两大类，此外还有一小类不能很明确的归类进入GCB或者是ABC。

2、弥漫大B淋巴瘤的治疗方法

弥漫大B淋巴瘤采取分层治疗的策略，根据患者的年龄和临床分期，采取相对应的治疗方法。

●I-II期

·  I-II期DLBCL不伴有大包块：3个疗程R-CHOP（美罗华，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）+受累部位放疗（ISRT）或6个疗程R-CHOP±ISRT

· I-II期DLBCL伴有大包块（>=7.5cm）: 6个疗程R-CHOP±ISRT

●III-IV期

· III-IV期DLBCL：6-8个疗程R-CHOP

· III-IV期DLBCL伴大包块：可选择大包块部位的放疗

· 可以选择DA-EPOCH-R或R-CHOP-14方案

虽然大部分（60%）患者可经6-8个周期R-CHOP方案（利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松龙）治愈，但约10-15%的病例为原发性难治性病变，且会有20-30%的复发。

现代的治疗能够治愈60%的DLBCL患者，这说明40%的患者并不能从现今的治疗中最大获益，如何鉴别出这部分患者，并给予更有效特异的治疗，一直是研究淋巴瘤的医生/医学研究者的目标。

3、弥漫大B有哪些预后不良因素

对于初诊淋巴瘤的患者，医生会根据疾病因素、患者因素、以及治疗相关因素等对患者的预后作出基本判断。疾病异质性，包括临床特点、病理分类、免疫及生物学特征，是我们目前理解不同患者预后差异的理论根据。

首先，在临床特点上，包括年龄、PS评分、临床Ann Arbor分期、LDH、结外受累等的国际预后评分系统（IPI）或NCCN-IPI显示，中高危、高危患者预后不良；男性患者也是临床预后不良因素；发病部位也可能给治疗带来困难，结外起病如中枢神经系统（CNS）。

其次，在病理分类方面，不同的病理亚型预后相差明显，一些特殊亚型如浆母DLBCL、原发渗出性淋巴瘤、EBV+DLBCL、血管内大B等预后不良。

再者，免疫生物学特征方面，包括细胞起源（GCB/ABC）、免疫病理（GCB/non-GCB、CD5+、EBV+、MYC+、Ki-67、DEL）、基因（DHL、THL）及表观遗传信息等， 尤其近年来认为“双表达”“双打击”淋巴瘤预后很差。当然，随着免疫治疗再次强势回归大众视野，DLBCL的免疫微环境因素对预后影响也越来越受到人们的重视。

最后，治疗相关的一些因素，如经济能力是否能负担利妥昔单抗治疗；是否存在会影响免疫化疗进行的因素，如乙肝病毒是否存在再激活风险、是否合并影响治疗的合并疾病；特别是中期PET评价有没有很好缓解，也会对患者预后造成较大影响。

因此，影响DLBCL的预后因素很多，关键是哪些因素是独立的不良预后因素、其权重如何，目前尚缺乏一个完美的预后模型来精准预测患者的预后以及指导临床治疗。

Ki-67无疑是大家目前比较公认的一个重要指标。相关资料及我们经验显示，Ki-67超过80%，常规R-CHOP治疗效果不佳，一些患者可能近期疗效好，但远期生存结果并不好，表现为缓解期短或容易复发，也是中枢复发受累的一个高危因素。然而，它只是预后不良因素之一，单一Ki-67高并不能决定患者的预后，需要结合其他因素。当然，对于Ki-67高于80%的患者，我们应该警惕，比如诊断上是否是高级别B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、或双打击DLBCL等，治疗上应该考虑常规R-CHOP是否合适、是否需要进行中枢预防等。

4、哪些亚型是属于高级别弥漫大B

首先，高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）在2016年世界卫生组织分类中被定义为一种独立的疾病种类，其相比其他类型DLBCL更具侵袭性的临床特点。其次，高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）具有高度恶性的形态学（母细胞样改变或介于DLBCL与伯基特淋巴瘤（BL）之间）改变，根据遗传学特点可以分成两大类。一种HGBL是同时伴有myc、bcl-2和（或）bcl-6重排的淋巴瘤，称为双打击淋巴瘤（DHL）或三打击淋巴瘤（THL）。一种是表达MYC（>40%）和Bcl-2（>50%）蛋白（双表达（DE）淋巴瘤）但基因重排阴性，称为高级别B细胞淋巴瘤，非特指型的，就是NOS的类型。

所以2016年世界卫生组织分类对DLBCL分类更加明确清晰了，目的是希望无论是从既往的DLBCL里，甚至是从伯基特淋巴瘤里面分出一些跟常规的伯基特、或者常规的弥漫大B不太一致的那些病人。

所谓“高级别”，只是一种疾病命名方式，可能是形态学上的一种描述，也可能是高度恶性生物学行为上的一种体现，目的是为了与其他类型分开开来的一种表述，不能与“高侵袭性”、“高度恶性”、或“高Ki67指数”相混淆或简单理解。

5、双打击和双表达的区别

双重打击淋巴瘤(double-hit lymphoma，DHL)占所有新诊断DLBCL的5%左右（2%-10%），但是却占了25%的复发人群，是指通过FISH方法从基因水平检出MYC和BCL2和/或BCL6的基因重排，大部分属于生发中心来源的。60%的HGBL-DH具有MYC和BCL-2易位，20%具有MYC和BCL-6易位，20%具有3个易位，例如“三打击”淋巴瘤。

双重表达淋巴瘤（double-expressinglymphoma，DEL）占新诊断DLBCL患者的30%左右（21%-34%），是指通过IHC方法从蛋白水平检出MYC/BCL2抗原表达，大部分属于活化中心来源的。双表达淋巴瘤（DEL）中只有不到20%的患者是真正意义上的DHL，且几乎都是生发中心来源，而多数DEL是非生发中心来源。

双表达或双打击淋巴瘤患者预后较差，常规R-CHOP疗效不佳，中位总生存期为0.2～1.5年左右，长期生存率低于20%-40%。双表达患者的预后介入双打击与普通DLBCL之间。

6、什么情况建议进行FISH检查

所有的初诊的DLBCL都对MYC和BCL2进行FISH检查，当然是最理想的方式，但势必会大大增加检测成本和工作负担。但所有DLBCL患者都进行MYC和BCL2表达的免疫组化检测是推荐的；免疫组化MYC阳性（>40%）表达的患者，建议进一步进行FISH检测MYC基因的重排；一旦发现有MYC基因的重排，都应该进一步采用FISH检测BCL2和BCL6基因的重排。

需要提醒患者的是，Double hit还可以出现在转化的淋巴瘤中，特别是转化的滤泡淋巴瘤（21%可能），因此建议转化的淋巴瘤应进行double-hit检测。

7、高级别弥漫大B的治疗方法及注意事项

2016年ASH年会来自匹兹堡大学的资料显示，双表达患者预后好于双打击患者，除了强化方案外，可以接受R-CHOP治疗，不同治疗方法OS无差异，IPI评分对其仍然有预后价值。2017年ASCO年会来自波兰的回顾性资料认为，相比DLBCL，高级别B细胞淋巴瘤不管是双表达还是双打击，预后同样差，故还需要更多深入研究。

对于高级别B细胞淋巴瘤，应该说尚无可接受的标准治疗，且缺乏前瞻性研究数据发表。治疗方案有：R-CHOP方案加中枢神经系统预防性化疗、R-CHOEP-14、DA-EPOCH-R（依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、利妥昔单抗）、R-HyperCVAD/MA或R-CODOX-M/R-IVAC。如条件允许，可建议巨块型及结外受累患者在完成免疫治疗及化疗后对初始部位进行受累部位放疗。

目前认为，R-CHOP作为诱导治疗对于双打击淋巴瘤这部分患者是不够的，大部分接受R-CHOP治疗的双打击淋巴瘤患者都会出现疾病进展。因此，许多专家更推荐高强度的诱导治疗方案。高强度的诱导治疗体现在三方面，提高剂量和强度克服耐药，通过改变给药方式如持续静脉滴注的用药方式克服耐药，通过中枢预防克服中枢复发。

回顾性或小样本前瞻性研究认为，DA-EPOCH-R方案，具有更好的疗效和安全性，对年龄较大或PS评分较差的患者耐受性也很好。该方案目前国内大多数中心也得到广泛采用。

对于复发难治的双打击淋巴瘤，近期研究采用二线挽救治疗序贯ASCT后患者预后仍然是极差的，迫切需要临床试验寻求解决之道。一些新药，如BCL2抑制剂、MYC抑制剂、PI3K激酶抑制剂、BCL6抑制剂等，正在相应探索。免疫治疗，特别是CD-19 CAR-T细胞对于高度难治DLBCL具有显著的疗效，可能是一个可行的选择。

总的来说，对于初诊的双打击淋巴瘤，强诱导方案最为关键，DA-EPOCH-R备受青睐。双打击淋巴瘤中枢复发风险较高，应注意中枢预防。对于复发难治的双打击淋巴瘤，目前缺乏治疗方法，应该积极寻求一些新的治疗方法，常常推荐参加临床试验。

美罗华的价值，我个人是认为有效的，因为不管是作用机制、还是目前治疗指南，都推荐美罗华的使用。但早年美罗华临床研究时，都还没有涉及到双重打击或者双表达的概念，所以还没有人专门去做这样的研究。随着相应临床研究的开展，至于某种基因分子分型亚组分析，是否有美罗华方面获益的差异，还需要时间等待。

8、高级别弥漫大B治疗中是否需要中枢预防

双打击患者有13%会出现CNS侵犯，如果对其进行预防，CNS复发率将从15%降低到3%。因此中枢预防非常重要。目前推荐的中枢预防仍然是鞘内注射MTX或ARA-C，至于一线强化采用大剂量MTX作为CNS预防，是否优于鞘内注射，期待相应临床研究结果。我个人认为可能是有帮助的。

9、移植对于高级别弥漫大B的意义

这个问题应该说还是有争议的，我个人认为不是必须，但是一个可选的方案。某些个体化的情况，根据每个医生的经验和患者的身体状况，做自体移植个体化的处理也是可以的，开展相应的临床研究也是有必要的。

个人认为，高强度诱导方案最为关键，这种情况下再联合移植强化，有可能起到克服耐药、中枢预防方面的作用，并获得OS获益可能。这在去年ASH会议上，来自Universityof Pennsylvania的一项回顾性研究，已显示了这种趋势（PFS在高强度诱导方案有优势）。需要强调一点的是，即使在美罗华时代，自体移植巩固治疗对于转化的滤泡淋巴瘤仍然具有优势。

另外，异体或自体造血干细胞移植仍然为复发难治双表达和双打击患者的一种治疗方法。有些研究认为异基因移植可以克服复发难治的耐药情况。

10、治疗结束后的随访及注意事项

目前对于HGBL治疗后的随访，并没有特殊的不同。我们仍然推荐2年内每3个月随访、2-5年每6个月随访，2年内的随访尤其重要。相应的注意事项上，关键在于对该病复发风险（高）、复发部位（中枢、结外）的了解，及时有效的医患沟通非常重要。