如何个体化治疗经典型霍奇金淋巴瘤（一）

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如何个体化治疗经典型霍奇金淋巴瘤（一）
2016-01-28来源：医脉通
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目前，虽然标准一线化疗方案可有效治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），但某些患者尤其是诊断时存在不良预后因素（包括B症状、巨大包块、晚期或结外病变）的患者仍会复发。对于接受自体干细胞移植（SCT）后复发患者而言，有多种治疗选择，包括单药化疗、联合化疗、放疗、免疫偶联物brentuximab、检查点抑制剂nivolumab和pembrolizumab、来那度胺、依维莫司等。对于可获得供体捐赠的患者，异体SCT也可能是一种选择。随着治疗选择的增加，研究人员建议根据患者的年龄、合并症、病变部位（结节或器官）、化疗敏感性及治疗目的（长期疾病控制 vs 异体SCT）对患者进行个性化治疗。（文献原文）
随着单一化疗或放化疗联合的应用，新诊断为局限期cHL患者的3-5年无进展生存率（PFS）从82%升至94.6%。对于晚期患者而言，阿霉素、博来霉素、长春花碱（ABVD），阿霉素、长春花碱、二氯甲基二乙胺、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、强的松（Stanford V），或者升级后的博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松（BEACOPP）使患者5年PFS从71%升至86.4%，无治疗失败率（FFTF）从68%升至88%。化疗敏感性病变的患者或原发性难治cHL患者接受自体干细胞移植（ASCT）后，PFS分别从50%升至60%，40%升至45%。
然而，将近50%的cHL患者经ASCT后再次复发。移植后诱使疾病复发的因素包括先前治疗的数量、未达完全缓解（CR）、首次缓解持续时间<12个月、卡氏量表评分<90和结外受累。早期报道的ASCT治疗后复发患者的中位总生存期（OS）<1年。最近的数据表明，OS可能接近2年。
本文通过叙述3则病例，来阐明原发性难治患者的移植选择、高危患者经ASCT治疗后巩固治疗的作用以及移植后个体化方案。
病例1
患者男，22岁，被诊断为无肿块IIA期 cHL，表现为双侧颈部淋巴结和纵膈受累。PET/CT示右侧颈部结节：标准摄取值（SUV）10.6，1.9 × 2.9 cm；右侧气管旁：SUV 8.0，1.9 ×2.2 cm；左侧胸肌：SUV 8.6，1.3 ×1.7 cm。患者接受了ABVD治疗。2个疗程后，PET/CT示产生了部分缓解（PR）：右侧颈部结节（SUV3.6）和其他结节分辨率的缓解。3个疗程后，触诊示右侧颈部出现一个新结节，并且4个疗程后的PET/CT示先前SUV3.6的右侧颈部结节增大至10，另外新结节的SUV为3.3。行切除活组织检查，结果证实为cHL。患者接受了2个疗程的吉西他滨、长春瑞滨和阿霉素（GVD），随后进行ASCT以及卡莫斯汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）巩固治疗。移植之后，患者接受了30 Gy的受累区域放射疗法（IFXRT），随后接受了brentuximab vedotin治疗。
原发性难治CHL
相关随机研究结果均证实了ASCT可作为化疗敏感性病变的复发/难治CHL患者的挽救疗法，可使PFS从50%升至60%。Linch等报道了40名患者随机接受BEAM+ASCT或传统不需要干细胞支持的普通剂量的化疗。在后续的3年，BEAM+ASCT组的无进展生存率（EFS）明显升高（53% vs 10%， P = 0.005）。Schmitz等报道了161名复发cHL患者随机接受地塞米松- BEAM（bexa-BEAM）2个疗程治疗，再接受ASCT治疗，随访至3年，HDCT/ASCT复发率为34%，这些研究表明HDCT/ASCT治疗比传统的挽救性化疗对复发/难治CHL有更好的疗效。但是这些研究纳入的患者均无化疗耐药。虽然通过回顾性数据支持了这一观点，但是也有很多研究证实了大剂量化疗+ ASCT可使化疗难治性患者的PFS从40%升至45%。例如，Lavoie等报道了经ASCT治疗的100名cHL患者（首次复发：60名；原发性难治：23名；二次复发：17名）的预后情况，结果显示复发组的PFS和OS优于难治组。Gerrie等报道了256名经ASCT 治疗后发生复发或伴原发性难治性淋巴瘤的cHL患者，虽然复发组的10年PFS和OS更好，但难治组中化疗敏感性的患者或对挽救化疗耐药的患者的10年PFS分别为47%和31%。
Brentuximab Vedotin
Brentuximabvedotin是一种靶向CD30的抗体-药物共轭物，于2011你那被美国食药监督管理局（FDA）批准用于治疗经ASCT或2种化疗方案治疗后复发的cHL患者。一项2期研究中， 102例复发性或难治性HL患者给予brentuximab治疗，中位治疗9个周期。ORR为75%（CR为34%），OS和PFS分别为22.4和5.6个月。常见的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少症（20%），血小板减少症（8%）和外周神经病变（8%）。在达到CR的34名患者中有47%持续了53个月的无病阶段。长期缓解多见于年龄小（中位年龄26岁）复发早期和低疾病负担的患者。因此。对于在ASCT治疗后接受brentuximab发生CR的患者而言，疾病控制时间得到延长，并且不需要接受额外化疗或异体SCT。

最近的一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验旨在比较患者接受自体造血干细胞移植后接受16疗程的brentuximab vedotin疗法（每3周一次）和接受安慰剂疗法的疗效。虽然brentuximab vedotin组和安慰剂组的OS无明显差异，但两组的2年PFS有所提高，分别为63%和51%。基于试验结果，将brentuximab作为经ASCT治疗后复发/难治cHL患者的一线治疗推荐。根据近来报道的数据表明，对于brentuximab治疗后达到CR的患者，尤其是低危早期疾病的年轻患者，可考虑不给予额外的化疗或异体SCT治疗。
另外，对于原发性难治疾病、12个月内复发或结外病变的患者，可在ASCT治疗后开始1-2个月的brentuximab巩固治疗。
未完待续~更多精彩详见后期《如何个体化治疗经典型霍奇金淋巴瘤（二）》，敬请期待！
医脉通编译自：How I treat relapsedclassical Hodgkin lymphoma after autologous stem cell transplant.Blood.2016