提高对原发性干燥综合征并发非霍奇金淋巴瘤早期诊断与治疗的认识

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提高对原发性干燥综合征并发非霍奇金淋巴瘤早期诊断与治疗的认识
2016-03-10来源：中华风湿病学杂志
文章作者：陈进伟 毛妮

pSS是一种以侵犯外分泌腺组织为主的慢性自身免疫病。血液系统常可受累，并发淋巴瘤的风险增加。PSS并发的淋巴瘤主要为B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin B-cell lymphoma，NHL)。

不同国家研究统计，pSS合并NHL风险是健康人群的8.7~48.1倍，pSS合并的NHL的临床症状及体征难以早期发现，通常发现时多为晚期，且病情进展迅猛，对化疗反应差，不同PSS患者之间的临床表现差异很大。尤其是当患者出现发热、咳嗽、淋巴结肿大、肝脾肿大等表现时，易与疾病本身及感染、肿瘤相混淆，这些都给pSS并发NHL的早期诊治带来了很大的困难。

2010年Zhang等的数据显示，我国pSS患者合并NHL标准发生率为48.1%[(95%C/(20.7，94.8)]。表明我国pSS合并NHL的患病率并不低。但以“干燥综合征”和“非霍奇金淋巴瘤”为主题词检索近些年中国科学引文数据库（CSCD)，相关文献报道甚少，并且多数为病例报告。

关于PSS合并NHL的预测因素、临床特征与治疗方面的论文则更少，说明pSS并发NHL尚未受到广泛的重视，其诊断和治疗方面也存在很多尚未解决的问题。

1 pSS并发NHL早期风险评估的困难与诊断误区

PSS在不同患者之间的起病方式不一、临床表现各异，其突出的病理特征是B细胞的高度活化，淋巴细胞浸润、增殖，与淋巴瘤有共同病理基础，而NHL是pSS最严重的并发症之一。

pSS并发NHL多起病隐匿，缺乏典型的临床表现及体征，特别是当患者出现发热，难以与感染、肿瘤相鉴别，并且常规的骨髓检查、淋巴结活检阳性率低；当脾脏出现轻度肿大时，绝大多数PSS未能接受脾脏活检，而当脾脏发展到中至重度肿大时，往往合并重度血小板减少，失去了活检机会；尤其是当pSS并发NHL有肺部浸润时与肺部感染在影像学上容易混淆，两者均可表现为广泛的渗出性病变、感染相关的炎症指标升高。

但是pSS并发NHL肺部浸润时，患者一般无咳嗷、咳痰表现，支气管纤维镜检分泌物培养无阳性病原菌发现。这类患者往往在死亡后经尸检才证实了NHL的存在。

以上这些都导致了实际临床工作中无法在疾病的早期获得病理证据，大部分患者因诊断的延迟未能接受最新的化疗药物联合CD20单抗的治疗，从而导致生存率下降。

因此，寻找pSS发生NHL的危险因素，早期发现和诊断合并NHL至关重要。虽然NHL的发生与RA高疾病活动性评分密切相关已得到普遍认同，但目前国内外对pSS并发NHL早期诊断尚无统一的评估标准。

2007年Vitali等曾制定了pSS疾病活动指数(SSDAI)，此标准根据对意大利的12个中心206例SS患者外分泌腺体和系统受累表现进行观察，将患者分为非活动组、轻/中度活动组、活动或非常活动组，并在视觉模拟评分法（VAS)上打分，最后经统计分析、讨论制定。

SSDAI主要对全身症状、关节症状、血液学变化、胸部病变、血管炎表现、肾脏和外周神经病变情况进行评分，SSDAI≥5分提示疾病非常活动。

但PSS的SSDAI对并发NHL早期诊断敏感性及特异性均较差。因此，临床上需要进一步探究pSS合并NHL的危险因素，需要一个能有效评估PSS合并NHL的风险建议，以利于早期的诊治。

2 积极探索和应用pSS并发NHL风险新的评估标准

既往研究认为腮腺肿大；核素扫描严重受损（IV级）；紫癜；CD4+淋巴细胞减少；低补体血症；冷球蛋白是pSS并发NHL的危险因素。新近的研究发现pSS并发NHL危险因素包括RF再激活、慢性自身抗原刺激(抗SSA抗体、抗SSB抗体、其他未知抗原）、CD4+T细胞减少、涎腺活检发现类生发中心结构、B细胞活化相关细胞因子(TNFSF13B、FLT3LG、TXLNA)活性增加、B细胞激活相关基因表达异常(TNFAIP3、CCLll)。

此外，男性pSS患者罹患NHL的风险性高于女性患者，并且随着病程的延长而增加I2009年EULAR制定了pSS的病情评估指数(ESSDAI)，并发表于RheumDis杂志。该评分指数从全身症状、淋巴结、腺体、关节、皮肤、肺、肾、肌肉、血液系统、中枢神经、外周神经及血清学12个系统病变对pSS的活动性进行评估，基本包括了前述国际公认的PSS合并NHL的危险因素。

因此，目前国际上较推崇用ESSDAI评分来评估pSS并发NHL的风险性。值得注意的是，前面提及PSS出现肺部浸润影像学可表现为渗出性病变，临床上很难与肺部感染鉴别。当予以强有力的广覆盖的抗生素治疗仍无效者，要高度考虑NHL。

临床上若能常规应用ESSDAI评分来评定PSS的疾病活动度，则可早期评估并发淋巴瘤的风险性。ESSDAI评分持续高疾病活动水平(ESSDAI>3分）则高度提示可能并发了NHL，特别是恶性程度高的外周T细胞淋巴瘤。

3 提高pSS并发NHL的早期诊断符合率

随着对Pss的认识和研究不断深入，发现口干和眼干症状与Pss的客观评价无明显相关性，临床症状不一定是诊断pSS的可靠证据。其诊断标准由2002年SS国际分类诊断标准更改为2012年ACRSS分类标准即干眼症、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性及唇腺活检有灶淋巴细胞浸润3项中具备2项即可诊断。

而pSS的淋巴结病变常可由良性增生转变为恶性肿瘤，其演变过程和时间不一，其恶性程度也不一，临床医师应密切观察这一过程，以便及时诊断。

临床上如出现巳排除感染的反复不规则发热；进行性消瘦；淋巴结、腮腺或脾脏进行性肿大；免疫球蛋白持续下降或升高后急剧下降或由多克隆升高转为单克隆升高；出现巨球蛋白血症及尿中出现本周蛋白时，应警惕淋巴瘤的可能。

由于NHL除发热外，颈部锁骨上浅表淋巴结及脾脏肿大较霍奇金淋巴瘤少，而主要出现淋巴瘤细胞的结外侵犯，受累的脏器不同则临床表现不同，临床表现和体征错综复杂，极易误诊或漏诊。

因此，当pSS患者有前述并发NHL的危险因素，ESSDAI持续高活动，长程发热，不能用PSS来解释的则应高度警惕NHL，积极寻找全身浅表和深部肿大的淋巴结、有无肿大的脏器，并积极排查NHL。

首先，尽可能获取肿大的淋巴结或肿大的脏器组织，送组织活检，进行病理苏木精-伊红(HE)切片形态学及免疫组织化学染色。仍不能明确诊断，则需进行染色体突变检测和基因重排的检测，这对于淋巴瘤的早期发现及淋巴瘤的诊断和分型具有重要价值。

T细胞淋巴瘤中TCR7基因重排阳性率78%~83%。B细胞淋巴瘤中IgH/IgK基因重排阳性率72%~89%。在无病理学免疫分型情况下，即使高度提示NHL，PSS患者仍然无法接受合适的化疗或联合生物制剂靶向治疗。

此外，当肺部出现弥漫性肺渗出病变，可通过支气管纤维镜下肺活检或CT引导下经皮穿剌肺活检提高NHL诊断率。由于pSS并发NHL的诊断有赖于病理活检，其确诊通常需要风湿科和病理科、口腔科、血液科、呼吸科、普外科等多个学科专家的共同努力。

4 认识国际预后指数评分对pSS并发NHL治疗及预后的意义

目前，对pSS合并NHL的治疗和预后，尚无统一的评估指标。一般釆用国际预后指数评分(international prognostic index，IPI)。这项评估指标包括5个参数，即年龄、病程、腺外的受累部位数目及严重程度、体力状况评分、血清乳酸脱氧酶水平。

IPI对pSS并发NHL的治疗有重要指导意义。对于pSS合并局限性NHL患者，在未侵犯骨髓及IPI评分介于0~1的情况下，如果不进行抗肿瘤治疗，中位随访4年，未进展为高度恶性的淋巴瘤。

但是，当此类患者出现腺外表现，如冷球蛋白血症等，则需要联合抗CD20单抗的治疗，以提高患者的生活质量及生存率。对于高IPI评分、侵犯骨髓和淋巴结的pSS合并播散性NHL患者，建议持续化疗(CHOP方案）联合抗CD20单抗治疗，3年生存率可达97%。

pSS并发NHL是pSS患者致死的主要原因之一，对于此类患者早期的风险评估及诊断，可以使患者通过尽早使用化疗而获益。对于其中那些有疾病预后不良指标或病情严重的患者可以考虑尽早接受抗CD20单抗，以尽快控制病情，提高患者的存活率。

近十多年来，新的治疗手段也不断涌现。抗CD20单抗联合传统的CHOP化疗方案已被广泛用于NHL的治疗，新的生物靶向治疗药物如用于抑制B淋巴细胞刺激因子蛋白活性的抗贝利木单抗(TNFSF13B)也有望应用于NHL的治疗。随着学术界对pSS并发NHL的各种临床特征及免疫病理机制的深入了解，对调控B细胞激活及相关细胞因子如FMSlike tyrosine kinase3、TXLNA(IL14)、NFAIP3(A20)、CCL11等新型生物靶向治疗方面的研究，值得我们进一步关注。

我们期待着pSS并发NHL的早期风险评估和诊治得到更多国内同行的重视，特别是将ESSDAI和IPI评估指标导入我们的临床实践中，对于提高pSS并发NHL的早期诊断符合率，并依据IPI评估指标进行分层治疗，有效提高治疗效果，改善患者的生活质量及预后具有重要的临床意义。

中华风湿病学杂志2015年12月19卷12期
本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。

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