【微课堂】详解临床试验之患者疑惑，文字整理

孔雀河

Q1:为什么药物临床研究是必须的？

什么是临床试验：把一个新药首次用在人身上试验叫做临床试验，体外试验或者用在动物身上只能叫做预临床；在这方面，全世界的规定都是差不多的，新药上市前必需经过三期临床试验，来验证药物的安全性和有效性。只是在中国有点特殊，中药不需要临床试验。这主要是因为传统医学是所谓的Empirical medicine，即经验医学，在经验医学的体系下，治病主要靠个人的经验，所以，我们看中医总要找老中医，因为年轻的中医我们根本不相信他有经验。而现代医学是Evidence-based medicine，即循证医学，一切都要凭证据，要有evidence才行，在这种体系下，药物的临床研究就是发现证据的过程，只要有了足够的证据，我们不用管医生年轻还是年老，只要药物被证明安全有效我们就敢用。

Q2: 临床研究分为几期？各期的受试者范围及研究目的是什么？

严格地说分为四期，但是申请上市只需要拿出三期试验的结果就行了，四期临床试验室药物已经上市后的试验，不在我们今天探讨的范围之内。

一期试验一般十几人，又被叫做剂量爬坡试验，因为其主要目的是确定适合于二期试验的安全剂量，很多药物的一期试验招募的都是健康的志愿者，但是抗癌药物因为其毒性的原因，极少招募健康的志愿者；

二期试验一般几十人，目的进一步检验这个剂量下的药物的安全性和有效性，二期试验一般是单臂试验，没有对照组，所以在分析试验数据的时候，通常是从数据库里找同类疾病的患者进行比较，这叫做historical control。如果某个药物二期试验效果极好，而临床上又急需，有时候可以通过快速评审的通道获批，例如伊布替尼／西达苯胺，但是上市后要继续进行三期试验，如果安全性和治疗效果与二期试验出入比较大，有可能被要求退市；

三期试验通常几百到上千人，最多的国际临床试验甚至有六千人参加。三期试验也叫做关键性试验-pivatal trial,目的是证明这个新药相对于安慰剂或者常规治疗有更好的治疗效果和可控的不良反应，试验结果是要拿到监管机构申报注册的，一般都是随机双盲试验，之所以要入组那么多人主要是为了排除偶然因素，要具有统计学和临床的双重意义。

Q3: 参加临床研究对于患者是否存在风险？

临床试验的安全性是问卷调查中排名第一的关心的问题。风险肯定是有的，凡是治疗都有风险，关键在于这个风险是不是比常规治疗更大，从风险获益比的角度来看是否值得；

从临床试验的分期来说，毫无疑问一期试验的风险肯定是最大的，因为是首次把这个药物用于人体，我们不知道会发生什么事情，甚至在大动物身上比如猴子身上做了试验没有问题也不代表到了人的身上不会有问题。等到了做三期试验的时候，安全剂量基本上已经弄清楚了，大部分不良反应我们也知道了，不知道的只剩下因为基因的多样性所可能发生的非常小概率的不良事件，比如说美罗华乙肝病毒的激活/欧美和中国的人种差异／流行病学因素；对于国内的患者来说，我们参加的国际临床试验基本上都是三期临床试验，而且很多情况下试验药物是在国外已经上市的，所以安全性上的风险不大；

另外，多年以来，在临床试验方面已经有一套完整的体系和规则还确保安全性，即使是一期试验其实也是有很高的安全系数的，例如，大部分药物都是按照单位体表面积来确定剂量的，当我们在小鼠身上做试验的时候，如果在某一剂量下有10%的小鼠发生了严重的不良反应，我们就认为这是小鼠所能够承受的最大剂量，当我们把这个剂量转化到人身上的时候，一般我们会取一个安全系数是10，即我们将药物首次用于人体的时候这个单位体表面积的剂量通常是小鼠的十分之一。

另外一种风险不是安全性上的风险，而是治疗上的风险，因为还没有长期跟踪随访的数据，我们无法判断对患者的长远的影响是怎样的，比如说，会不会导致二次肿瘤，比如说会不会影响患者未来治疗手段的选择，这些都是值得思考的目的。

Q4: 参加临床研究对于患者有哪些好处？

肯定是有好处的，没有好处的事谁干？第一，患者可能已经没有更好的选择，临床试验可能是他唯一的机会；第二，可能患者的经济条件不好，虽然有药可治，但是经济条件实在不允许，那么参加临床试验是最好的选择；第三，新药有可能比现有的治疗手段有效率更高，副作用更小，甚至能够完全改变这种疾病的自然病程，成为一种划时代的药物。

Q5:为什么NCCN特别鼓励复发患者寻求临床试验？

实际上NCCN甚至鼓励一些初治患者积极参加临床试验，如果你去看NCCN指南的话，里面有这样一句话，而且多次重复：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理,因此特别鼓励参加临床试验。

这里可能没有T细胞病友，那我就拿这种疾病当做例子。外周T是非常难缠的（除了ALK阳性的间变大以外），大约三分之一的患者原发耐药，论坛上很多人报告在治疗中出现疾病进展，这就属于原发耐药；另外的三分之一会缓解后很快复发；剩下的三分之一我们也不知道他是不是真的治愈了，因为复发风险依然不小。相当长时间以来，在外周T的治疗上没有什么进展，现在的生存曲线和二十年前相比基本上没有区别。所以，NCCN一直鼓励外周T的患者首选参加临床试验。在国内，西达苯胺出现后，最初参加临床试验的一部分人就获益匪浅，有的已经缓解超过了五年，现在还在吃着西达苯胺，这个成绩靠单纯的化疗几乎是无法实现的。所以，临床试验有可能给一部分患者带来根本性的改变，特别是那些分型不好，或者多次复发的患者。

Q6: 哪些情况下适合参加临床试验？

应该说，如果有合适的临床试验的机会的话，都应该积极参加，因为绝大多数设计良好的临床试验都能够让受试者获益，对于国内的患者来说，问题不是临床试验的机会很多，而是太少太少。在美国，每时每刻大约有1200个临床试验在进行之中，其中涉及淋巴瘤的可能有百十个，每一位淋巴瘤患者，只要他愿意，并且符合入组条件，基本上都有参加某一项临床试验的机会，而在中国，这种机会少的可怜，而且错过了就不会再有。就拿滤泡来说吧，当初有一部分人参加了苯达莫斯汀＋obinutuzumab，即美罗华三代的临床试验，这些人就非常幸运，因为现在我们已经知道试验的初步结果，比R－CHOP的效果更好，五年内复发率能降低大约30%。我想，如果有谁当初面临这个机会却退缩了的话，现在估计悔的肠子都青了。

对于包括滤泡在内的惰性淋巴瘤来说，不管是第几线治疗，如果化疗不敏感，那么接下去应该首选临床试验，因为现在的新药试验都不是化疗药物，而是靶向药物，作用机制与细胞毒性的药物不同，化疗不敏感也没关系，一样可能有效；如果已经是多次复发，那么也应该考虑参加临床试验。去年的ASH年会上发表的一项研究说，滤泡的患者在第三次复发后，再次化疗持续缓解的中位时间只有一年，也就是说，即使你仍然化疗敏感，可是缓解持续的时间会很短，接下去要么做一个自体干细胞移植，要么试用新药，否则后面的路会越走越难。

Q7: 如果进入对照组会不会耽误治疗?

如果设计良好的话，参加试验不会耽误治疗，即使随机到了对照组。因为在试验设计的时候，就充分考虑了这部分患者的利益，如果考虑不周，那么是不能通过“伦理委员会”的审查的。

Q8: 患者入组后应该注意哪些问题？

入组后主要注意四个问题：、

第一，主要研究者（医生）是doubleagent（双面间谍），因为医生应该是把患者利益放在第一位，个人利益放在第二位的，在临床试验中，出钱的是药厂，药厂请医生来主持试验，那么医生要兼顾药厂的利益，这就不免会产生一些利益上的冲突；

第二，经常被参加试验的患者诟病的是抽血非常多，恨不得天天抽，血液病患者通常叫苦不迭，明明都要贫血了，你还抽啊。其实正常人失去20%的血液（大约1升）也不会有什么问题，抽血的目的是及早发现可能出现的不良反应，因为等不良反应出现以后再干预就比较困难了，所以这也是为了患者好；

第三，会做很多的CT，肯定比正常的治疗要多。这也是为了满足试验数据完整性和可靠性的要求而不得已的行为，疗效评估要做的非常精细，非常准确，差一点都不行，如果数据不完整不准确，等拿着试验结果去药物监管机构评审的时候，人家会给你打回来，轻飘飘的说一句：这个试验做的不规范，重做吧。这时你哭都来不及。所以，医生一定会安排很多次CT，CT做多了确实不好，前年美国曾经有几个医生联名在国际刊物上发表了一封公开信，要求降低在临床试验中做CT的频率，那封信也引起了一些反响，但是到目前为止，情况没有丝毫的改变，因为我们根本没有更好的进行疗效评估的办法；

第四，小分子靶向药物在疗效的评估上与传统的细胞毒性药物也不一样，后者一般是立竿见影，如果出现进展必须立即换方案治疗，而小分子靶向药物可能见效很慢，甚至出现假性进展。但是在退组这个问题上药厂通常会给主要研究者很大的自主权，因为经验丰富的临床医生可以根据各种迹象比较准确的判断患者到底是不是真的进展了，所以，一旦出现异常不要着急退组，甚至要尽量留在组里观察下一步的情况。

Q9:是否可以自由脱组？ 患者如果随意脱组是否会影响治疗效果？

参加临床试验是自愿的，不是被绑架进去的，所以可以随时退组，虽然医生可能不高兴，但是也不可能绑着你让你继续试验。实际上大部分退组是被动的，有一些患者在试验中疾病出现了进展，那么就不符合继续参加试验的要求了，而且继续试验下去会耽误疾病的治疗。也有患者疾病治疗有效果，但是无法耐受副作用，这种情况也会被动的退组。但是如果什么情况也没有，治疗也有效，你却选择退组，那就是跟自己过不去了，不推荐这种做法，因为浪费了所有人的感情，也浪费了宝贵的资源。

祈祷人间平安

明白了