寓言故事讲清免疫疗法之二

桑吉

这个方法相当于寓言故事中送警察去国外培训，但是参加培训的警察什么样的都有，善于缉毒的并不多。所以此法本质上相当于又把左耳和右耳放到一起杀，治疗理念重新回到了放化疗时期的水平，疗效自然好不到哪里去。

更重要的是，后续研究发现，免疫系统不但能够被激活，还能够被抑制。如果把免疫系统比作一辆车的话，要想让它跑起来，不但要踩油门，还要松开刹车才行。很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿，不是因为免疫系统没有识别出癌细胞，也不是因为免疫系统没有被激活，而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段，偷偷踩下了刹车！
第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的，这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质，这个蛋白位于T细胞表面，平时不起作用，但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话，便会启动刹车功能，阻止T细胞被激活。

第二个重要的刹车系统是由日本和中国科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车手段的蛋白质，取名为PD-1。之后，中国科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PDL-1。这套系统比上一套系统更厉害，当PD-1和PDL-1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序，还没等奔赴前线呢就先把自己搞死了。

写到这里必须说明一下，本文涉及到多种不同的蛋白质，它们的名字都很难翻译，也没有必要翻译，因为全世界所有的科学家和临床医生都已经习惯于使用它们的缩写进行交流，于是这些名称的本意已经不重要了，普通读者更不必理会。

有机体之所以进化出这么多刹车系统，就是为了防止免疫系统失去控制，盲目攻击自身。有人曾经用基因敲除法培育出不带有CTLA-4蛋白的小鼠，结果发现它们都活不到成年就死于各种自免疫疾病了。这些刹车蛋白就好比寓言故事中的那些律师们，如果没有他们对警察权力的限制，普通老百姓的生活很有可能会更加糟糕。


免疫学家詹姆斯·阿里森教授

刹车蛋白的发现和应用必须要感谢一个人，他就是美国免疫学家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当作众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。阿里森是极少数例外，他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。于是他想到，免疫系统之所以对体内出现的癌细胞睁一只眼闭一只眼，无论怎样刺激都没反应，原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车，让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。

1996年，阿里森教授在《科学》（Science）期刊上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为“检查点阻断”（Checkpoint Blockade），大意是说，免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查，以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统，让免疫系统一直通不过检查点，医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断），释放免疫系统的活力。

阿里森教授提出的这个思路太过超前，直到1999年才有一家名为Medarex的小生物技术公司将阿里森研制的CTLA-4抗体统统买了下来，着手进行人体试验。辉瑞（Pfizer）制药公司看中了其中的一种名为Tremelimumab的单克隆抗体，从Medarex手里买下了它的专利，但临床试验发现病人服药后肿瘤体积反而变大了，辉瑞科学家们失望地放弃了这个抗体，干别的去了。


几乎与此同时，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）制药公司看中了另一种名为Ipilimumab的CTLA-4抗体，和Medarex的科学家们一起进行临床试验。与辉瑞的科学家们所经历的一样，临床试验刚开始的时候也很不顺利，病人的肿瘤体积似乎比用药前更大了。就在百时美施贵宝也打算放弃这个药的时候，一位病人拉着负责临床试验的医生的手说：“别太在意X光片上的图像，我想告诉你的是，我的身体感觉很棒。”

这句话让这位医生犹豫了一下，他决定再等等，心想也许这种药的疗效需要一定时间才能体现出来。结果真给他猜对了，两个月之后病人再去拍片，发现肿瘤体积显著缩小，这个药起作用了！进一步研究发现，治疗初期肿瘤体积增大的原因是大量被激活的抗癌T细胞进入了肿瘤内部，所以说体积增加反而是件好事，说明病人的免疫系统开始工作了。

更妙的是，这位病人在停药后肿瘤还在持续缩小，到最后几乎完全消失了。如今这位病人仍然活着，肿瘤也没有复发的迹象。要知道，这位病人患的是黑色素瘤，而且是晚期，通常情况下这类病人最多只能活几个月，已有治疗方案的5年生存率只有10%～15%，一般得了这种病的病人几乎等于被宣判了死刑。

“对于癌症我们一般不说治愈，而说‘部分缓解’（Partial Remission）或者‘完全缓解’（Complete Remission），这就相当于把癌症变成一种慢性病，病人完全可以像正常人那样生活。”中国公认的黑色素瘤权威郭军教授解释说，“黑色素瘤对化疗很不敏感，目前已有的最好的化疗药物也只有7%的有效率，完全缓解的病例更是极为罕见。但新一代基于‘检查点阻断’的免疫治疗药物已经可以让70%～80%的病人肿瘤体积缩小，40%多的病人部分缓解，甚至有10%左右的病人可以达到完全缓解，这是个非常了不起的成就。”


2009年，百时美施贵宝花了24亿美元将Medarex买下，这笔交易被业界公认为是最近几年制药行业最合算的一笔买卖。2011年，美国FDA批准Ipilimumab作为治疗晚期转移性黑色素瘤的药物在美国上市，商标名Yervoy。百时美施贵宝最初的定价是12万美元一个疗程（4针），绝对不便宜，但作为治疗晚期黑色素瘤唯一的一种有效药物，病人只能乖乖掏钱。虽然符合条件的病人总数并不多，但Yervoy还是为这家公司赚了大钱，仅在2013年一年的销售额就高达9.6亿美元。

2013年底出版的《科学》将这类基于“检查点阻断”的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛关注。《科学》主编在解释这项决定时说，他们一般不把这项大奖颁给一种刚刚上市不久的新药，但这类药物并不直接针对肿瘤，而是动员人体自身免疫系统参与攻击，属于治疗思路上的革命性突破，潜力巨大，这才决定破一次例。

CTLA-4属于免疫应答早期的检查点，如果在这一阶段就松开闸门的话，会有大量T细胞被激活，它们不一定都和癌症有关，所以副作用会比较大。事实证明确实如此，Yervoy给部分病人带来了严重的副作用，比如大肠炎和下垂体炎症等等。不过由于医学界对这类炎症反应很有心得，有很多药物可以用来缓解症状，所以问题不是很大。

相比之下，PD-1属于免疫应答的后期，被踩了刹车的往往都是专门针对肿瘤的T细胞，因此起码从理论上讲，针对PD-1/PDL-1通路的单克隆抗体药物副作用较小，应该会有更大的优势。事实上，目前大部分制药厂都把注意力放到了PD-1/PDL-1通路上，至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。


2015年12月6日，现年91岁的美国前总统卡特宣布他脑内的肿瘤已消失，并无癌细胞继续扩散迹象。图为12月13日，卡特在佐治亚州普莱恩斯当地一所教堂讲授完主日学校课程后偕妻子罗莎琳离开

2014年9月，美国FDA通过快速通道批准了默克（Merck）制药厂生产的PD-1抑制剂Pembrolizumab（商品名Keytruda），用于治疗晚期黑色素瘤。同年12月，百时美施贵宝研制的同一类型的Nivolumab（商品名Opdivo）也被批准用于治疗晚期黑色素瘤。2015年，美国总统卡特被诊断出患了黑色素瘤，而且癌细胞已经转移到了他的脑部，这在以前几乎可以肯定是没救了，但医生为卡特开出了Keytruda，一个疗程后卡特脑内的肿瘤便消失了。这件事为这种新疗法做了一个活广告，再次引发了民众广泛的热情。

2015年3月4日，FDA又批准了Opdivo用于治疗化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。短短半年之后，美国FDA又批准其用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。同年10月，Keytruda也被批准用于类似的肺癌。这件事是癌症免疫治疗领域的一项重要进展，因为黑色素瘤患者人数太少，中国患者人数就更少，但肺癌就不一样了，尤其在中国，无论是发病率还是死亡人数都高居榜首，如果中国患者能够用上最新的抗癌药，被挽救的人数会很多。

可惜事情往往没有大家想的那么好，在中国尤其如此。



寓言故事四

眼看禁毒运动获得了成功，其余有类似问题的国家纷纷效仿，但因为国情不同，结果也各不相同。有的国家的缉毒局只认钱，明明别人已经证明警察外派培训不管用却仍然不断地往外派，因为这么做可以偷偷捞油水；有的国家的政治家谨小慎微，担心警察的势力太壮大了不好管理，一直不敢给缉毒警察们太多权力，禁毒效果便大打折扣；还有的国家只知道机械模仿，不知道根据本国国情灵活处理。比如这个国家的老百姓普遍崇尚自由，不觉得吸毒有什么不好，经常会帮助毒贩，此时如果把缉毒的任务全部交给本地警察，效果自然也就好不了了。

寓言故事四的医学解读

迄今为止，至少有6种基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，一共积累了超过5万个病例，总的有效率在30%左右，其中有5%～10%的病人疗效维持的时间相当长，不少病人已经存活了超过10年，说明他们体内的T细胞已经获得了某种免疫记忆力，就像种痘一样，即使停药后疗效也能继续维持下去。更加难能可贵的是，目前绝大部分病例都是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，这两种癌都是出了名的难治，以前这样的病人几乎都相当于被判了死刑，如今他们又有了新希望。

“黑色素瘤属于免疫原性比较强的癌症，也就是说癌细胞表面带有的肿瘤抗原非常多，很容易被免疫系统识别。肺癌也是如此，尤其是吸烟导致的肺癌免疫原性也很强，这就是为什么新一代肿瘤免疫治疗药物首先从这两种癌开始的原因。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授介绍说，“但这不等于说免疫治疗药物只能对付这两种癌症，因为此类药激活了病人自身的免疫系统，理论上可以用来对付所有的具有免疫原性的癌症。只不过新药的历史还不够长，还需要积累更多的病例。我相信随着经验的积累，这种药早晚会用于治疗所有癌症，市场潜力是巨大的。”

这不是王教授一个人的想法，而是整个医学界的共识，其结果就是癌症免疫治疗成了医药界最热门的研究领域，吸引了大量投资，国内外都有一大堆新药排队等着做临床试验，真可谓盛况空前。

不过，郭军教授认为肿瘤免疫药物并不是万能的，不可能完全替代现有的靶向药物。他认为现有的肿瘤免疫药物通常需要4个月才能见效，对于某些急症病人来说根本来不及，此时就应该先用专门针对肿瘤基因突变的靶向药物控制病情，等病情稳定了再考虑使用免疫药物。

王洁教授则指出了免疫疗法的另一个缺点：“目前这种新药的疗效仍然不够理想，只有大约30%而已，其主要原因是未能确定预测治疗疗效和生存的分子标志，因此不能算是个性化的精准治疗。而目前肺癌的另一种治疗方法——靶向治疗对携带相应靶基因变异的患者的治疗有效率高达70%～80%，患者花冤枉钱的概率大大降低。”

换句话说，现阶段肿瘤免疫治疗最大的优点就是适应面广，善于打硬仗，别的药治不好的晚期癌症它也能治；缺点是药物疗效有待提高，病人可能会白花钱，不过一旦有效，效果往往就会特别好。所以该领域所面临的一个迫在眉睫的问题就是如何找到一个特殊的生物标记物，能够帮助临床医生们准确快速地挑选出最适合接受免疫治疗的病人。

但是，前文讨论了这么多肿瘤免疫治疗的优缺点，对于中国病人来说却如同井中月、水中花，因为迄今为止还没有一种肿瘤免疫药物被中国食药监局批准在大陆上市，国内患者只能去国外，或者去香港特区等地购买。问题在于，这类处方药必须在医生的指导下服用，正规医院的医生不敢接，于是患者只能去一些私立医院接受治疗，不但水平大打折扣，而且还很有可能遇到骗子。


肾细胞癌症患者菲利普在接受肿瘤免疫治疗药物Nivolumab的临床试验治疗两年后，健康状况得到明显改善

根据目前的情况看，百时美施贵宝的Nivolumab最有可能成为第一个被批准在大陆上市的肿瘤免疫治疗药物，王洁教授已经加入了该药的临床试验项目组，计划在2016年初开始在中国的肺癌病人身上做试验。但这种临床试验属于注册临床试验，也就是专门为在中国注册上市而进行的，国外已经有很多数据可供参考，所以从科学的角度来看创新性不高。即便如此，这类注册临床试验也要经过一年多的审批才能被允许进行，再加上前前后后各种手续，中国患者估计还得再等5年。

“当初百时美施贵宝曾经找到我，邀请我加入Nivolumab的全球多中心临床试验，但中国光是项目审批就要一年多，而包括日本和韩国在内的周边国家，以及中国台湾省，都只要一个月就行了，所以人家根本等不了，没办法，我只好放弃了这个宝贵的机会。”郭军教授说，“因为审批太慢，中国错过了无数这样的机会，其结果就是中国新药研究和世界先进水平之间的差距越来越大，中国科学家永远不能站到国际讲台上向全世界汇报自己的研究成果，中国病人也永远不能在第一时间吃到最新的药。”

据郭教授介绍，国外在治疗黑色素瘤方面已经经历了5次创新，从靶向药到免疫治疗药再到各种组合的联合用药，一次比一次疗效好。中国目前连一个靶向药都没有批准，也就是说中国患者连第一次创新的成果都还没有资格享受。

据说中国食药监局之所以审批速度慢，是为了让外国人先以身试药，保证中国病人的生命安全。这个理由也许在其他疾病上还说得过去，但在癌症领域则完全没有道理，因为大部分癌症目前还属于不治之症，很多晚期病人几乎就在等死，他们是真心愿意当药企的“小白鼠”的，因为这样还能有点希望。

据王洁教授介绍，目前美国食品与药品管理局已批准的肿瘤免疫治疗新药大都走的是快速通道，只要I、Ⅱ期临床试验显示良好的安全性和疗效，有时甚至尚未进行Ⅲ期临床研究就被批准上市了。这么做一方面是因为新药的初步疗效太好，病人的需求强烈；另一方面是因为这种药本来就是针对治疗方法匮乏的晚期癌症病人开发的，完全可以先批准上市，然后在实践中进一步考察该药的疗效，收集不良反应的数据，这就是所谓的“Ⅳ期临床”的概念。这个做法在国际癌症研究领域已经相当普遍了，但国内的监管部门始终没能和国际接轨。

还有一种说法是，中国食药监局之所以管得严，是因为中国药企造假的太多。但郭军教授认为，这个说法也站不住脚。“造假哪个国家都有，中国确实有可能要多一些，但这不应该成为拖延临床试验的理由。”郭教授说，“国外普遍采取的办法是前期准入门槛低，但后期审查严格，所谓宽进严出。而且一旦发现造假就重罚，甚至罚得你破产。这套思路已被证明十分有效，中国应该学学人家的做法。好在我们已经听说了最近中国食药监局正在酝酿一次大的改革，加快临床试验审批的步伐，我们都热切地盼望着这一天早日到来。”

有意思的是，中国虽然在新药的引进和研发上谨小慎微，却在另外一些药品的管理上极为松懈。比如肿瘤免疫治疗这个概念最近被炒得很热，便有不少医院打着免疫治疗的旗号为病人提供据说是国际上最先进的免疫疗法。但据一位不愿透露姓名的知情者透露，这些医院实际上用的是前文提到过的免疫细胞体外培养法，这个方法虽然不能说是伪科学，这个思路国际上也仍然有人在研究，但国外早在十多年前便已证明单独使用早期的免疫细胞疗法效果不佳，中国食药监局也没有批准此法在临床上使用，但一些国内医院却公然为患者提供这种服务。当然了，如果是作为临床试验研究的话也不是不可以，但那样的话就不能收费。这些医院不但公然在病人身上使用这种未经证明的疗法，而且还收取高昂的治疗费用，这在任何国家都是违法的。