寓言故事讲清免疫疗法

桑吉

肿瘤免疫治疗是癌症领域的新热点，它的成功标志着人类抗癌斗争进入了第三个阶段，从指导方针到评判标准全都变了。我设计了四个寓言故事，帮助大家理解这个新疗法到底新在哪里，好在什么地方，以及中国的应对方式出了哪些问题。


寓言故事一


从前，地球上有个古老的国家，人口众多，资源贫瘠，国力弱小，经常遭受邻国的骚扰。老国王认定必须团结一心，富国强兵，才能让全体老百姓都过上好日子，才能使国家免遭异族的侵略。于是他大幅度提高赋税，从中拨出一笔巨款组建了一支庞大的军队，准备随时歼灭来犯之敌。他又拿出一笔钱组建了一支灵活而又高效的警察部队，负责对内监视异己，防止有人贪污国家财产。

老国王的这个严厉政策一开始起到了很好的效果，老百姓虽然发不了财，但家家户户安居乐业，日子过得还算安稳。这样的太平日子过久了，大家逐渐放松了警惕，各种新式思潮此起彼伏。于是，国内出现了一位头脑活络而又野心勃勃的年轻人，他不甘心和大家一样过苦日子，决定铤而走险贩卖毒品，很快就发了大财，过上了让人艳羡的富裕生活。他的成功引来了一大堆模仿者，一些官员也被他拉下水，局面逐渐失去了控制。老国王年纪大了，面对凶恶的毒枭束手无策，只能动用军队把毒枭的老巢围起来一锅端，但毒枭手下的小喽啰们早就得到信息，逃到其他地方继续贩毒。

眼看毒品贸易越来越泛滥，周边国家坐不住了，他们联合推举出一位军事强人，率领一支多国部队开进了这个古老的国家，试图抓住这个大毒枭，剿灭这股恶势力。但这位大毒枭非常狡猾，平时装扮得像个普通人，很难找到他的藏身之处。但这位军事强人不管这一套，他采取宁可错杀一千也不放走一个的策略，把全国所有的富人都抓起来枪毙了，毒犯们自然也难逃一死。但这么做的结果就是让这个国家的经济发展水平一落千丈，民不聊生，老百姓怨声载道，而毒品问题却并没有真正解决，因为毒枭已经把手下很多人培养成为自己的接班人，再加上各种模仿者趁势上位，贩毒行为不但没有停止，反而变本加厉了。


寓言故事一的医学解读



如果我们把一名癌症患者比作一个国家，把癌细胞比作贩毒分子，上面这则寓言故事就是癌症治疗史的缩影。

癌症的历史很长，我们的祖先尝试过很多种办法对付癌症，但都失败了，原因在于癌细胞是人体自身的健康细胞变来的，两者之间的差别非常小，很难找到一种武器只杀癌细胞而对健康细胞无害。一位名叫沃格卢姆（W.H.Woglom）的医生曾经在1945年时发出过这样的慨叹：“那些没有受过生化或者医学训练的人很难理解癌症为什么那么难以攻克，这就好比说要找到一种溶剂，只溶解左边的耳朵，而不损害右边的那只。”

既然找不到这样的溶剂，便只能靠肉眼来辨别肿瘤，所以早期癌症治疗唯一的办法就是医生凭经验做手术切除癌组织。但这个方法只能用于尚未扩散的实体肿瘤，适用范围有限，而且医生很难保证切除干净，复发的现象时有发生。这就好比寓言故事中的那个老国王，只知道派军队围攻毒枭的老巢，治标不治本，其结果肯定好不到哪里去。


在法国里尔市一家医院接受化疗的患者

世界上第一种能够分辨出左耳右耳的溶剂是从哪里来的呢？答案是化学武器！原来，为了防止轴心国率先使用化学武器，美军在“二战”时成立了一个化学武器研究部门，重点研究含氮芥子气。美国军医报告说，受试者一旦接触了这种芥子气，几天后白细胞数量就会直线下降。两位耶鲁大学的科学家看到了这个报告，心想既然芥子气能破坏健康白细胞的繁殖能力，那么它会不会也能杀死癌变的白细胞呢？这个猜想背后的逻辑很简单：当时的科学家根本不知道癌细胞和健康细胞有哪些本质区别，唯一可以利用的差别就是癌细胞比正常细胞分裂得快。而白细胞就是一群分裂速度特别快的细胞，它们最先受到芥子气的影响，说明芥子气具有干扰细胞繁殖的能力。于是科学家们尝试用含氮芥子气来对付癌症，居然取得了一定的疗效，这就是化疗的由来。

那么，放疗的灵感是从哪里来的呢？答案是核爆炸！原来，美军在广岛和长崎扔了原子弹后，医护人员对幸存者进行了研究，发现他们的骨髓造血功能最先受到破坏，放疗就这样诞生了，其背后的逻辑和化疗是一样的。

化疗和放疗可以被认为是癌症治疗的第一阶段，这两种方法的诞生过程之所以如此惊悚，原因在于当时科学家们还不知道癌症是如何发生的，不知道基因突变在癌细胞的进化过程中扮演了怎样一种角色，于是只能借助这两种毒药的力量，其背后的逻辑是：只要能杀敌一千，自损八百也无所谓了。

这一阶段的抗癌斗争很像是寓言故事中的那个外来的军事强人，战斗力很强，但缺乏对付毒枭的经验，只知道蛮干，其结果往往是两败俱伤，毒枭虽然被灭掉了，整个国家也被搞得奄奄一息，剩不下几口气了。


美国科学家霍华德·斯基普

值得一提的是，早期的癌症医生们知道化疗和放疗的副作用大，于是往往不忍心在病人身上使用，稍微见到一点疗效就立即停药，其结果就是癌细胞经常卷土重来，导致绝大部分治疗都以失败告终。比如急性淋巴细胞白血病的化疗成功率最初只有可怜的0.07%，几乎等于白费钱。后来还是一位名叫霍华德·斯基普（Howard Skipper）的美国科学家解决了这个问题，他证明抗癌药物的作用方式遵循“一级动力学”，即同样浓度的药物只能杀死同样比例的癌细胞，而不是同样数量，因此他建议医生不要因为害怕副作用就停药，而是必须坚持大剂量持续用药，甚至多种药物同时使用。医疗界采纳了他的思路，一举把急性淋巴细胞白血病的化疗有效率提高到了70%以上。化疗和放疗之所以至今仍然在很多国家广泛使用，与这个新的思路很有关系。

这个思路同样可以用到那个寓言故事里。如果一个国家真的病入膏肓，那就必须重手施猛药，也许真的会出现奇迹，凯末尔领导下的土耳其就是一个好例子。如果政治家总是瞻前顾后，优柔寡断，当断不断，结果反而会更加糟糕。

不过，这个方法毕竟过于狠辣，副作用大，对于很多种类的癌症疗效也有限，医生们迫切需要找到更加专一的抗癌药物，这就必须从根本上理解癌症的发病机理。



寓言故事二

军事强人的“焦土政策”失败了，国际禁毒联盟又推举出一位新的领导人。这位新领袖比上一任稳重多了，他根据以往的经验开列了一份清单，把贩毒分子独有的特征一一列举了出来，比如喜欢文身，喜欢开豪车，财富增长过快等等，然后按照这个新的标准抓人，果然效果不错，准确地抓住了一大批毒枭，该国的贩毒网遭到重创。但是，再大的网也难免会有个把漏网之鱼，这些人很快就摸清了国际禁毒联盟的抓人规律，不再文身，不开豪车，加快洗钱的速度和效率，果然逃过了追捕，再次壮大起来。禁毒联军因为是外来军队，不熟悉当地国情，不但反应速度慢，而且还遭到当地居民的抵制，认为这些外国人侵犯了本国主权，反而去帮助毒枭逃避追捕。就这样，新一轮打击贩毒分子的运动再一次遭到惨败。

寓言故事二的医学解读


癌症治疗的第二个阶段开始于1953年，这一年DNA双螺旋结构被发现，遗传的秘密随之大白于天下。科学家们很快就意识到，正常细胞之所以会变成癌细胞，原因就在于细胞内的基因发生了变化。

1970年，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。顾名思义，这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。1984年，科学家们又发现了第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。这个基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制肿瘤细胞的生长，所以一旦它被抑制，癌细胞便开始疯长，癌症就出现了。

从那时开始到现在为止，科学家们已经发现了将近500个不同的致癌基因，以及将近900个不同的肿瘤抑制基因。已知人类基因组中包含大约2.1万个基因，也就是说大约有6%的人类基因与癌症有关，这个比例实在是有点大，原因在于绝大部分癌症基因原本都是“正常”基因，它们的职责就是刺激和调控细胞的分裂和生长，这是有机体最重要的生理功能之一，所谓“生命力”就体现在这里。但是，细胞分裂同时也是一个耗费能量的过程，如果经常出错，就会浪费宝贵的资源，这就是为什么有机体会进化出那么多基因负责刺激细胞的分裂和生长，同时又进化出更多的基因负责监控细胞生长的原因，后者从某种意义上说甚至比前者更加重要。


法国国家科研中心的科学家们在研究肿瘤抑制基因的DNA序列

找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。换句话说，科学家们终于找到了左耳和右耳之间的区别，可以对症下药，开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的所谓抗癌“靶向药物”。

自从1998年美国FDA批准了基因泰克公司（Genentech）研制的赫赛汀（Herceptin，又名曲妥珠单抗）开始，一大批靶向药物进入市场，拉开了癌症治疗第二阶段的序幕。其中比较著名的靶向药物除了赫赛汀之外还有诺华的格列卫（Gleevec，又名伊马替尼）和阿斯利康的易瑞沙（Iressa，又名吉非替尼）等等，它们全都是各个领域的明星级药物，一方面延长了很多晚期癌症病人的生命，另一方面也为各自的制药公司赚了大钱。

靶向药物的出现改变了癌症研究的范式。以前癌症分类都是以原发组织或者器官为准的，这也是大家熟悉的分类法，比如肺癌或者乳腺癌等等。但是新的靶向药物则要求医生按照癌症的基因型进行分类，某一种药物只负责杀死某一类基因型的癌细胞。比如赫赛汀虽然名义上被称为治疗乳腺癌的药物，但它只能用于治疗HER-2阳性的乳腺癌患者，医生在开药之前必须先确定患者的乳腺癌是由于HER-2基因的过度表达所致，而不是其他原因，否则就是无效的。


俗话说，胜也萧何败也萧何，靶向药物的优点在于作用位点专一，只对癌细胞有杀伤，医生可以大剂量给药，不用过分担心副作用。但也正因为作用位点专一，导致靶向药物的适应症范围往往也比较窄（别忘了，光是致癌基因就有500种）。制药厂辛辛苦苦把一种靶向药物开发出来，又花了很多钱申请上市，却只能用于很少的一类病人，所以靶向药物的价格大都极为昂贵，给医保带来很大压力。

这还不是最关键的。由于靶向药物作用位点的专一性，癌细胞只要在靶子的位置稍微发生一点变异，就可以躲过靶向药物的攻击，继续为非作歹。事实上，这一点已经在临床上充分地反映出来了，目前市面上大部分癌症靶向药物通常在用药一段时间后疗效就会明显下降，原因就在于癌细胞已经对它产生了耐药性。当然了，理论上病人可以换一种新的靶向药继续治疗，但这就等于进一步增加了病人的经济负担，经济不够宽裕的病人往往只能放弃治疗。

靶向药物就好比寓言故事中的那个新领导人，虽然可以凭借以往的经验摸清毒贩的生活规律，然后有的放矢地打击敌人，但毒贩们也不都是傻瓜，同样也会随机应变，从而逃过追捕。在这场惊心动魄的战斗中，一方是装备精良的外国军队，另一方是土生土长的毒品贩子，前者对当地的情况不熟悉，反应速度远远跟不上后者，如果不能一击致命的话，斗到最后肯定斗不过地头蛇，难逃失败的命运。


寓言故事三


眼看外来军队制不住毒贩，终于有人想起这个国家本身也是有警察的。老国王年轻的时候下大力气培养了一支精干的警察部队，很好地维持了治安。可惜后来国王年纪大了，疏于管理，这才让贩毒分子钻了空子。但是，这些警察都是土生土长的本地人，对周围环境更为熟悉，远比外国雇佣军更有潜力。于是禁毒联盟出钱把警察分期分批送往国外培训，教他们学会如何使用最先进的武器。培训结束后再将他们送回国，投入禁毒斗争的第一线。

但是，禁毒联盟的如意算盘很快就落了空。这些警察的战斗力虽然提高了，但贩毒分子用钱把他们收买了。明白了这一点之后，禁毒联盟迅速改变策略，拿出比贩毒分子更多的钱奖励警察，没想到效果仍然不好。原来，贩毒分子最厉害的招数不是花钱收买警察，而是花钱收买律师。这些律师原来的职责是为了防止警察滥用职权，但收了钱之后摇身一变，成了毒贩的军师，他们制定了一系列偏向毒贩的法律法规，束缚了警察们的手脚。

于是，禁毒联盟再次修改策略，抓了一大批腐败律师，修改了相关法律，为缉毒警察们扫清了障碍。这下终于见到效果，大批毒贩被抓，贩毒网彻底被摧毁，毒品问题终于解决了。


寓言故事三的医学解读

考虑到靶向治疗固有的弊端很难根除，一些富有想象力的科学家灵机一动，为什么不利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞呢？

这个想法并不新鲜，已经有100多年的历史了。根据文献记载，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的纽约医生尝试用细菌感染的方法治疗癌症，他认为细菌感染可以激活病人的免疫系统，从内部对癌细胞发动攻击。后来有人做过统计，发现科里疗法的疗效和放化疗相差无几，但这个方法在理论上存在很多漏洞，操作起来危险性太大，所以很快就被放化疗代替，很长时间都没有人使用过了。

随着放化疗的局限性逐渐凸显出来，又有人想起了免疫系统。新的研究发现，人体免疫系统不光能对付病菌和病毒这些外来之敌，同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命。事实上，人体内每时每刻都可能有健康细胞转化成癌细胞，清理这些癌细胞是免疫系统的日常工作之一，甚至比对付外来之敌更重要。


美国科学家史蒂夫·罗森博格

新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年，美国科学家史蒂夫·罗森博格（Steve Rosenberg）用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时又有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版，只不过医生们不再用病菌了，而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统，可惜效果并不像希望的那样好。这就好比寓言故事中政府出钱奖励警察，但毒贩也会这么做。

科学家们又想出一招，把病人的血抽出来，然后把其中的淋巴细胞分离出来单独培养，在体外环境下大量扩增，并用各种手段加以激活，然后再输回病人体内，希望它们能变成癌细胞杀手，可惜仍然没有成功。

“人体内负责监视并清除癌细胞的工作是由T细胞来完成的，T细胞是免疫细胞中的一大类，功能相当复杂，只有能够识别癌细胞表面抗原的T细胞才能用来对付癌症。”北京大学肿瘤医院副院长、肾癌和黑色素瘤内科主任郭军教授解释说，“这个方法属于非特异性免疫活化，又被称为‘过继免疫’，被激活的T细胞什么样的都有，真正能识别肿瘤细胞的T细胞微乎其微，特异性太差了。”