男性，34岁，丹娜法伯癌症研究院-复发难治霍奇金淋巴瘤

娟娟 · 发表于 2015-12-14 17:37:18

什么是代问诊：帮助办理专家问诊

代问诊于2015年12月11日 Dana-Farber Cancer Institute 丹娜法伯癌症研究院 Arnold S Freedman, M.D.

病史

2012年发现纵隔肿物，于湘雅医院行左颈部淋巴结活检，术后病理提示霍奇金淋巴瘤四期（纵隔淋巴结、双颈部、左颈上、左腋窝、双腹股沟处淋巴结、侵及双肺、双肾），2012.年8月开始ABVD方案化疗8周期，末次2013.8月，评价PR。

2013.12月左颈包块再次增大，行左颈部淋巴结切除活检，病理符合经典型HL，考虑区域有向弥漫大B细胞淋巴瘤转化趋势。2013.12~2014.6行GEMOX+DXM化疗6周期，肿块缩小。

2014.10左颈部淋巴结增大，病情进展，2014.10~2015.2行DICE方案化疗4周期，效果不明显。

2015.3.19于湖南肿瘤医院行左颈部淋巴结切除，术后病理提示ALCL，alk（-），2015.4行T-ASHAP化疗2周期，淋巴结缩小，因戊肝伴转氨酶升高，化疗延迟至今。

2015.7.15，北京友谊医院病理科周小鸽教授诊断为混合细胞型霍奇金淋巴瘤。

2015.7.31 pet-ct提示左颈部、左锁上下、右锁上、前上纵隔内多发肿大高代谢淋巴结。

2015.9月～2015.10月行两个疗程MOAP方案（加入氮芥）的改动方案，目前pr

最近心电图显示窦性心动过速，超声心动图未见明显异常。

11月27日骨髓检查报告：骨髓增生活跃。涂片未见淋巴瘤细胞侵犯骨髓。

疑问

1. 患者目前诊断经典型霍奇金淋巴瘤，是否需要进一步检查确诊？

2. 患者目前采用多种化疗方案均未达CR，有无推荐治疗方案？

3. 患者是否考虑放疗可能，如IMRT，质子治疗等？

4关于Brentuximabvedotin(ADCETRIS)，PD-1 inhibitor, CART, and autologousstem cell transplantation，几种治疗方案，有何优劣势，效果如何？

答复

感谢有幸审阅成先生的病例。我已阅读患者病历材料，病理和影像材料详细描述了患者经典霍奇金淋巴瘤（HL）病史，同时怀疑患间变大细胞淋巴瘤可能。患者2013年以纵膈肿物起病。同时有多发淋巴结肿大。同时明显有肺及肾脏累及。拟诊断IV期经典霍奇金淋巴瘤。患者接受了8个周期ABVD化疗。不幸的是，仅获得部分缓解。2013年12月，患者接受左颈部淋巴结病变再次活检，显示典型霍奇金淋巴瘤，但是同时怀疑有弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者接受了挽救性化疗治疗，治疗有反应，但是在2014年10月疾病进展。患者再次接受了挽救性化疗。在2015年3月接受颈部病变淋巴结活检，结果显示ALK阴性间变大细胞淋巴瘤，于是患者再次接受挽救性化疗，过程出现肝炎。7月病理切片会诊，诊断经典霍奇金淋巴瘤。患者再次接受了联合化疗方案至2015年10月。11月PET/CT治疗缓解的征象。在淋巴结仍有肿瘤残余，右肺门和T9椎体病变缓解。

1.关于间变大细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤的组织学差异可能重叠也可能有争议。既往有些患者诊断为间变大细胞淋巴瘤变体，像结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NCHD），最早称为霍奇金相关间变大细胞淋巴瘤，后来在REAL分类中称为霍奇金样间变大细胞淋巴瘤。这类亚型定义为拥有霍奇金淋巴瘤的结构特征（结节和硬化）但是细胞学特征是间变大细胞淋巴瘤（成片肿瘤细胞及淋巴窦浸润）。

目前的共识是，通过形态学及免疫分型特征，大部分此类混淆的情况都可以解决，即：霍奇金淋巴瘤（CD15+, CD30+, PAX/BSAP+, T 细胞抗原 -, ALK-），间变大细胞淋巴瘤（CD15-, CD30+, PAX5/BSAP-, T 细胞抗原 +/-, ALK+/-）。我认为基于病理会诊结果，患者一直是经典型霍奇金淋巴瘤。我不认为进一步的活检或组织学检查会对患者的治疗有帮助，或严重地改变治疗方案。

2.对于化疗敏感并且体力状态良好的复发经典型霍奇金淋巴瘤患者的标准治疗方案，是进行高剂量化疗及自体血造血干细胞移植（ASCT）。这是目前唯一已知的对于成先生此类患者可治愈治疗方案。我担心的一点是，他此前曾接受过多治疗，可能会导致细胞动员非常困难，如果不是不可能。另一点担心的是，基于他之前接受治疗的程度，会有导致迟发第二（次生）急性白血病或骨髓增生异常综合征。既然患者最近的化疗达到了看起来至少还不错的部分缓解。我认为治疗可以继续并指向干细胞移植。采用其他挽救性化疗方案并不能获得更好的缓解反应。另一个选择是，如果在自体血移植之前，需要降低肿瘤负荷，可以使用Brentuximab vedotin（Adcetris, SGN35）抗体，作为自体造血干细胞移植前的过渡。如果自体造血干细胞移植不可行，另外一个选择就是Brentuximab vedotin（Adcetris, SGN35）作为单药方案。一项大型2期研究显示Brentuximab 的总体反应率会75%（完全缓解率34%）。在中位随访时间（可以理解为平均时间）18.5月时间的随访后，中位持续反应时间分别为20个月（完全反应患者）和3.5个月（所有患者），相应预估无进展生存时间分别为21.7个月（完全反应患者）和5.6个月（所有患者）。后续对完全缓解的患者随访（中位时间3年）显示，预计3年总体生存率73%（95%可信区间 57%-88%）及无进展生存率58%（95%可信区间 41%-76%）。但是部分患者接受了同种异体造血干细胞移植，12例患者没有行巩固造血细胞移植仍然保持缓解。

另外一个选择可以考虑PD-1抑制剂单克隆抗体（目前有两张药物上市：nivolumab和pembrolizumab），可以达到超过80%的反应率，但是由于尚没有长期随访，故并不明确缓解持续时间是否持久。我们更倾向对于年轻患者，如果可能尽量自体血干细胞移植，而不是PD-1抑制剂。

3.对于弥漫性的疾病，我不认为诸如IMRT或质子治疗等放疗方案可以有明显的长期益处。我认为放疗方案更多是考虑针对巨大肿块病变或针对症状性结外病变的缓解放疗。

4.这些问题在第二个问题中已有大部分回答。CART疗法在经典霍奇金淋巴瘤患者中尚未真正进行过治疗疗效研究。上面已经讨论过Brentuximab vedotin(ADCETRIS)和自体干细胞移植方案。对于化疗敏感及良好体力状态的复发经典霍奇金淋巴瘤患者，自体造血干细胞移植的长期无病生存率约40%。目前尚无足够数据或长期随访，进行Brentuximab或PD-1抑制剂与大剂量化疗和自体干细胞移植疗效比较。

最后一个选择可能考虑降低强度的异基因干细胞移植。患者2年治疗相关死亡率在15-20%左右。在移植前疾病达到缓解非常重要。尽管并未严格要求完全缓解。在移植前化疗后，疾病稳定或进展患者，接受移植后的结局并不乐观。我们在自体血干细胞移植和异基因移植之间，我们倾向选择自体血干细胞移植。

总结治疗方案，我们倾向进行自体血干细胞移植方案。

患者是复发经典型霍奇金淋巴瘤。这个疾病通过目前的治疗仍是潜在可治愈的。