王华庆教授谈DLBCL靶向治疗研究进展

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本文为《中国医学论坛报》为“第4届广州国际肿瘤学会议（2015 GZO）”特别策划。
作者 王华庆

近年来，在恶性淋巴瘤的免疫靶向研究中，出现了许多新的靶向治疗药物，其中在美国血液病学会（ASH）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及瑞士卢加诺（Lugano）世界淋巴瘤大会上，报告若干新的研究进展，有如璀璨天空，众多新药“繁星点点”，使得我们在攻克淋巴瘤的道路上迈出了坚实步伐。以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，本文综述如下。
DLBCL免疫靶向治疗药物
单克隆抗体（单抗）
在利妥昔单抗已获肯定并成为里程碑式药物后，obinutuzumab （gazyva，GA101）——糖基工程化Ⅱ型抗CD20单抗在Ⅰ期临床研究中显示对复发/难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）有一定的疗效，安全性可接受。与Ⅰ型抗体相比，GA101提高了直接杀伤细胞作用。在人类淋巴瘤异种移植物模型中，GA101联合苯达莫司汀比利妥昔单抗联合苯达莫司汀获得更明显的抑制肿瘤作用。在单药GA101治疗复发/难治DLBCL的Ⅱ期试验中，400/400 mg剂量组的有效率为33%，完全缓解/不确定完全缓解（CR/Cru）率达到20%，中位随访14.2个月，中位无进展生存（PFS）期为2.7个月（1600/800 mg）对2.6个月 （400/400 mg），无显著性差异；不良反应可控。进一步的试验包括GOYA 研究［GA101＋CHOP（环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松）］与利妥昔单抗＋CHOP（R-CHOHP）对比用于CD20阳性DLBCL和GA101＋来那度胺治疗复发/难治的滤泡及侵袭性B细胞淋巴瘤等。该药已获美国食品与药物管理局（FDA）批准与苯丁酸氮芥联合治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
Ofatumumab（arzerra，奥法木单抗） 是一种全人源化IgG1抗体，单药用于DLBCL显示出一定的活性，其对复发/难治患者客观有效率（ORR）为13%，对移植后复发患者ORR为8%。中位PFS期为2.6个月，反应维持时间9.5个月。3～4级不良事件为白细胞降低（11%）和血小板降低（6%）。另一个研究为奥法木单抗联合ICE（异环磷酰胺/足叶乙甙/卡铂）或DHAP方案（顺铂/阿糖胞苷/地塞米松）用于复发/难治DLBCL及滤泡淋巴瘤3b级患者，共61例患者入组，总反应率为61%，CR率为37%。其中年龄校正的国际预后指数（aaIPI）≥2的患者的ORR为59%，CR率31%。其中最有代表性的研究是2014年ASH会议公布的奥法木单抗联合DHAP（O-DHAP）或利妥昔单抗联合DHAP方案（R-DHAP）治疗复发/难治DLBCL疗效的研究［ORCHARRD（OMB110928）］，222例患者应用奥法木单抗1000 mg，第1个周期d1、d8，第2、3个周期d1；应用利妥昔单抗375 mg/m2，第1个周期d1、d8，第2、3个周期d1，总共4个周期。结果显示，O-DHAP方案的ORR为38%，R-DHAP的ORR为42%，P值无显著差异，2年PFS率、总生存（OS）率及无事件生存（EFS）率也没有差异。且O-DHAP组患者的皮疹及血清肌酐上升的发生率更高。目前FDA已批准奥法木单抗用于治疗阿伦单抗及氟达拉滨耐药的CLL。
Blinatumomab（Blincyto）为针对CD19和CD3的单抗。在针对DLBCL的研究中，Ⅰ期研究显示，对复发/难治B细胞NHL，22例患者，ORR为82% ，反应维持时间长达32个月；Ⅱ期研究显示，
在已入组的11例复发/难治 DLBCL患者中，7例可评估患者的ORR 为57%。
Pidilizumab和nivolumab是一种免疫检查点抑制剂。Pidilizumab为细胞程序性死亡蛋白的全人源化IgG1单抗。在Ⅱ期研究中，用于准备移植的DLBCL、原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）或转化的惰性NHL共66例患者，在移植后1～3个月内接受3个周期pidilizumab治疗，16个月PFS率为72%，OS率为85%，无不可控毒性。Nivolumab为全人源化IgG4 单抗，Ⅰ期研究显示，82例患者（包括B-NHL29例、DLBCL 11例）接受nivolumab 3 mg/kg、 每2周1次，B-NHL中ORR为28%，DLBCL中ORR为36%［CR 9%，部分缓解（PR）率27%，疾病稳定（SD）率 27%］，毒性可耐受。Ⅱ期研究正在进行中。
抗体药物偶联制剂
Brentuximab vedotin（BV）是抗CD30单抗（SGN-30）通过蛋白酶体-剪切联接体螯合微管蛋白抑制剂MMAE形成的一种免疫交联药物。目前已在复发/难治DLBCL中开展了Ⅰ、Ⅱ期试验。2014年ASH会议更新了BV联合R-CHOP一线治疗高中危或高危DLBCL患者Ⅱ期研究的结果，可获得很高的缓解率（ORR达80％），CD30阳性患者较阴性患者CR率更高（76%对61%），持续获益时间更持久（6个月PFS率为86%对81%）；与1.2 mg/kg 组相比，1.8 mg/kg组联合标准R-CHOP方案毒性增加。目前正在1.8 mg/kg BV＋R-CHP（CHOP去掉长春新碱）组中纳入CD30阳性的患者进行进一步研究。
Polatuzumab vedotin （CD22-ADC）和pinatuzumab vedotin（CD79b-ADC） 分别为抗CD22和CD79b单抗螯合微管蛋白抑制剂MMAE形成的一种抗体药物共轭物（ADC），均在Ⅰ期试验中显示出临床活性。ROMULUS Ⅱ期研究评估了CD22-ADC和CD79b-ADC联合利妥昔单抗治疗复发/难治NHL的疗效及安全性。对于DLBCL患者，R＋CD22-ADC组ORR为57%（CR率24%、PR率33%），R＋CD79b-ADC组ORR为56%（CR率15%、PR率41%），疗效尚可。外周神经炎是最常见导致治疗终止的不良事件；可通过延迟给药、药物减量或终止给药而控制。
Coltuximab-Ravtansine为全人源化抗CD19抗体偶联物，含较强微管抑制作用的maytansinoid DM4。Ⅰ期研究入组39例复发/难治NHL（4例DLBCL）患者，接受Coltuximab-Ravtansine 3周疗程，共6个疗程，74%患者显示肿瘤缩小；至进展时间为27.9～44周；整体毒性可耐受。Ⅱ期研究（STARLYTE）入组了接受过至少1次含利妥昔单抗治疗且不适合移植的DLBCL患者，Coltuximab-Ravtansine 55 mg/m2、1次/周、第1～4周，然后2次/周直至疾病进展。在41例患者中，ORR 为43.9%，CR率为12.2%，不良反应可控。Coltuximab-Ravtansine联合利妥昔单抗的Ⅱ期研究入组了53例复发/难治DLBCL患者，总体ORR为31.1%，14例反应的患者进行分析时5例进展、其中3例缓解持续时间超过6个月，复发患者（12例）的ORR为58.3%，对上次治疗难治患者 （7例）的 ORR为42.9%，原发难治患者（26例）的ORR为 15.4%。
CAR-T治疗
表达嵌合CD19＋细胞抗原受体自体T细胞（CAR-T）治疗是目前研究新热点。一项 Ⅰ/Ⅱa期研究入组了15例复发/难治NHL患者（9例DLBCL），给予FC方案（氟达拉滨/环磷酰胺）化疗序贯 CAR-T输注。总体ORR 为92%，CR率为61.5%，PR率为30.8%。在7例可评估的DLBCL患者中，4例CR，2例PR，1例SD，达到100%临床获益。由此可见，低剂量化疗序贯CAR- T输注对复发/难治DLBCL疗效显著，有望成为侵袭性淋巴瘤的新选择。

小分子靶向药物
Ibrutinib是一种有效、高选择性的Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过结合BTK ATP结合位点发挥作用。2012年，Wilson W等报告了ibrutinib单药在复发/难治DLBCL中的作用。入组70例患者（Ⅳ期63%），IPI评分高中危/高危占59%，复发患者占27%，难治患者占54%。总体ORR为21.7%，CR率5%，PR率16.7%，中位PFS期为1.74个月，其中ABC亚型疗效明显优于GCB亚型。安全性可控。最新的一项研究探讨ibrutinib联合R-CHOP方案在初治DLBCL中的应用，共入组33例患者，总体ORR为91%，CR率为70%，PR率为21%；最常见的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少（73%）、血小板减少（21%）和发热性粒细胞减少及贫血（18%）。目前，FDA批准ibrutinib 用于既往接受过至少1次治疗的套细胞淋巴（MCL）及CLL患者。
Bortezomib（硼替佐米）为一种蛋白酶体抑制剂。研究发现DLBCL-ABC亚型广泛存在NF-kB通路异常激活，靶向NF-kB通路的治疗在ABC亚型患者中特别有效。一项研究已证实硼替佐米联合EPOCH方案（依托泊苷/泼尼松/环磷酰胺/长春新碱/多柔比星）治疗复发DLBCL患者，ABC亚型的有效率（83%对13%，P＜0.001）和中位生存时间（10.8个月对3.4个月，P＜0.001）显著高于GCB亚型。最近一项研究评估了VR-CAP方案（硼替佐米代替长春新碱联合R-CHOP）治疗非生发中心型弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效。研究入组了164例患者，随机接受VR-CAP（84例）或R-CHOP方案（80例）治疗，两组CR率（64.5%对66.2%，P=0.80），ORR率（93.4%对98.6%，P=0.11），PFS及OS均并无明显差异，有待进一步研究。
Venetoclax （ABT-199）为一种选择性口服小分子BCL-2抑制剂。抗凋亡蛋白BCL-2上调是NHL常见发病机制之一，并因使肿瘤细胞逃脱凋亡而导致对化疗耐药，BCL-2拮抗剂可以促进耐药肿瘤细胞的凋亡，使其成为重要的治疗靶点。2014年欧洲血液病学会（EHA）会议上公布了ABT-199（GDC-0199）治疗复发/难治NHL的Ⅰ期研究。结果显示，ABT-199单药对多种NHL亚型有抗肿瘤活性，且对已接受多种治疗的复发/难治患者的总缓解率达48%。对于18例DLBCL患者，ORR为28%，CR率为1%，PR率为22%。随后的研究将会评估ABT199联合R-EPOCH在NHL中的疗效。
表观遗传学调控药物
表观遗传是指不涉及DNA序列变化的可遗传的变化。表观遗传学调控药物是治疗DLBCL的另一个领域，其中研究较为广泛的为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），如Vorinastat，Mocetinostat 。
其他靶向药物
BET bromodomain 抑制剂（JQ1）在3个多发性骨髓瘤小鼠模型中的作用表明，该药使肿瘤细胞死亡，而对正常的淋巴细胞和其他造血细胞无作用。
Exportin 1（CRM1/XPO1）是大多数肿瘤抑制蛋白的特异性转运体，可以将这些蛋白转运至核外，从而促进了肿瘤的发生。Selinexor（KPT-330）是一种口服的选择性Exportin 1拮抗剂，可使大于10 种肿瘤抑制蛋白留在核内。Selinexor能够降低原癌基因的表达，如MDM2、MYC、BCL2/BCL6、Cyclin D及存活素，增加IkB的表达，进而抑制NF-kB信号通路。该药在非霍奇金淋巴瘤中取得了良好疗效。Selinexor单药或联合治疗DLBCL的临床研究有望在未来开展。
（编辑：《中国医学论坛报》许景红）

顽一石

走进国门却没有几个

了了

顽一石 发表于 2015-12-12 12:14
走进国门却没有几个

国内也有临床试验啊。看到有这么多新药陆续出来临床结果还是挺受鼓舞的,感觉即使情况比现在更糟一点还总是有办法的,现在提前了解了解，没准不久以后就用的上了。只是即使新药进入国内也会很贵吧,中国的医保真是...无力吐槽。还是抓紧赚钱吧