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CAR-T 治疗作为一种具有创新性和突破性的肿瘤免疫治疗方法，为淋巴瘤患者带来了前所未有的治愈新希望，但目前仍存在局限性。为帮助大家全面了解 CAR-T 的工作原理、CAR-T 治疗的个体差异等热点话题，在第四届中国淋巴瘤病友大会——细胞治疗专场上，上海同济医院梁爱斌教授分享了“CAR-T 技术带来‘治愈’新希望”的专题分享，小编把讲座内容整理成了本期卡替大讲堂，欢迎患者及家属了解学习。
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1 人为什么会得肿瘤 肿瘤的发生与人体免疫系统的免疫监视功能密切相关。免疫监视功能可视为体内的“警察”，负责及时发现并清除异常突变的细胞，防止肿瘤的形成。
无论是健康人还是肿瘤康复后长期生存的患者，如果进行检测会发现一个非常有趣的现象。在健康人体内，免疫监视功能是正常的，能够有效识别并消灭前期的肿瘤细胞，从而保持健康状态，避免肿瘤的发生。然而，在肿瘤患者体内，免疫监视功能往往受到损害或丧失，导致无法有效识别和清除肿瘤细胞。这种免疫功能的缺失，相当于失去了“警察”的监管，使得“坏人”即肿瘤细胞得以生存和增殖，最终形成肿瘤。
2 CAR-T细胞的工作原理 CAR-T疗法的核心在于恢复和增强体内免疫监视功能，即利用分子工程和基因工程技术激活那些已经丧失功能的免疫系统。通过特殊的制备流程，将体内原本对抗肿瘤的T细胞提取出来，在体外进行改造和扩增，使其重新获得识别和消灭肿瘤细胞的能力。
这一过程可比喻为对“不作为的警察”进行再培训，T细胞在体外经过改造，装备上能够识别特定肿瘤标志物的CAR（嵌合抗原受体），这样它们就能被重新“教育”，恢复其作为免疫系统“警察”的角色。经过培训的T细胞被重新输回患者体内，它们将开始识别并攻击表达相应抗原的肿瘤细胞。
CAR-T疗法的局限性在于，目前的技术只能让T细胞掌握识别一种特定肿瘤抗原的技能。例如，如果T细胞被训练识别CD19这一特定靶点，就不会再识别其他抗原。当前技术中，最有成效的是对患者的 T 细胞进行两次培训，使其能够同时识别 CD19 和 CD20两种抗原，即CD19和CD20双靶点CAR-T。至于能否将患者T 细胞功能培训得更强大，或许未来能够达成，但当下尚未实现。
3 CAR—T能治愈难治和复发的淋巴瘤患者吗 与化疗、放疗和手术等传统治疗方法相比，CAR-T在治愈淋巴瘤方面有相对更好的疗效。传统治疗对弥漫大B细胞淋巴瘤的治愈率大约在40%至50%，这已经是一个相当可观的成效。目前CAR-T主要用于1.5线或二线治疗，如果将CAR-T作为一线治疗，治愈率有望达到60%-80%。
尽管CAR-T治疗可提高治愈率，为什么有的患者在CAR-T治疗后还会复发？原因之一是肿瘤干细胞表达的抗原较少。以 CD19 CAR-T 为例，CD19 CAR-T 只能杀灭表达 CD19 的淋巴瘤细胞，但所有肿瘤的发生都是由肿瘤干细胞所致，不幸的是当肿瘤干细胞不太表达 CD19时 ，便意味着即使用 CAR-T 清除了 99%表达 CD19 的肿瘤细胞，却无法杀灭1%不表达CD19的肿瘤干细胞。
既然 CAR-T 无法杀灭 1%不表达CD19的肿瘤干细胞，是否意味着所有患者都会复发？这便要回到第一个概念，当 CAR-T 细胞杀灭大部分表达 CD19 阳性的肿瘤细胞，使患者达到完全缓解（CR）时，人体免疫系统会有足够的时间和空间，让此前丧失的肿瘤免疫监视功能得以重建，重新发挥肿瘤免疫监视功能，将残留的少量肿瘤干细胞杀灭，患者便能被治愈。在难治和复发的患者群体中，大约有一半患者能通过CAR-T治愈。
4 为什么CAR—T治疗后有些患者仍面临复发 从2014年CAR-T开始应用于临床至今，我们发现肿瘤的生物学特征和分子遗传学变化是决定CAR-T疗效的关键因素。例如，TP53基因突变或双打击/三打击等遗传学异常可能导致较差的预后和免疫监视功能重建的困难。即使经过CAR-T治疗，复发风险可能仍然较高。
我们中心李萍主任正在做的CAR-T ＋ X的研究，旨在根据患者的遗传学突变和分子特征，为每位患者量身定制个性化的治疗方案。这种量体裁衣的方法有望提高疗效，减少复发风险。
尽管CAR-T在降低肿瘤负荷和促进免疫监视功能重建方面具有优势，但CAR-T 本身不具备杀灭肿瘤干细胞的功能，而是通过降低负荷，促使体内自身的免疫监视功能快速重建，以实现治愈。
对于具有不良分子遗传学特征的肿瘤，CAR-T单药治疗可能难以实现长期治愈，需要探索联合治疗方案，包括结合PD-1抑制剂、BTK抑制剂、Venetoclax、西达本胺、地西他滨以及自体造血干细胞移植等。这些联合治疗策略的选择和时机需要通过临床试验来验证和优化，将是CAR-T治疗的新方向。
5 CAR-NK疗法治疗肿瘤的优势 CAR-T疗法主要采用患者自体的T细胞，这意味着患者在接受治疗前至少需要等待三周时间，这期间很可能面临疾病进展。此外，CAR-T疗法成本较高，且可能伴随毒副反应，尤其是对于肿瘤负荷较高的患者，可能出现肿瘤溶解综合症、细胞因子释放综合症(CRS)和感染等并发症。
与CAR-T相比，CAR-NK疗法具有几大优势：几乎没有毒副反应；可作为现货型产品快速使用，即一个星期就可以用到；成本较低，大约是自体CAR-T疗法的1/4至1/5。但目前CAR-NK的疗效不如自体CAR-T，自体CAR-T可能使约一半的难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者达到完全缓解(CR)，而CAR-NK的缓解率大约在30%左右。
尽管CAR-NK作为单一治疗模式可能无法达到与自体CAR-T相同的疗效，但其低成本、快速可用性和低毒副反应的特点，为提高治愈率和患者生存质量提供了新的方向，CAR-NK与其他治疗方法联合使用，有望提高疗效和患者的长期生存。
6 CAR-T细胞治疗线上游戏即将上线 为帮助患者更直观地理解CAR-T疗法，上海市同济医院开发了一款创新游戏：《CAR-T细胞：再起》。这款游戏的设计宗旨是让患者通过亲身体验，深入了解CAR-T和CAR-NK细胞的特性及其在肿瘤治疗中的作用。我们正计划将这款游戏尽快推向市场，供广大患者下载体验。
在这款游戏中，玩家将扮演CAR-T或CAR-NK细胞的角色，与肿瘤细胞进行战斗。通过游戏的互动体验，玩家可以学习到CAR-T细胞如何识别并消灭肿瘤细胞，了解CAR-T治疗机制和可能遇到的挑战，包括毒副作用等。
游戏中特别设计了复活机制，模拟真实治疗中CAR-T细胞的再培养过程。即使在游戏中“牺牲”，玩家也能通过模拟的培训环节迅速恢复战斗力，继续参与战斗。通过这款游戏，患者能更好地学习CAR-T疗法的工作原理、作用机制以及可能产生的毒副作用，提升对CAR-T疗法认知、增强治疗信心。
梁爱斌 教授、主任医师、博士生导师 同济医院血液病研究所所长
同济大学血液肿瘤临床研究中心主任 中国抗癌协会肿瘤血液病专委会副主任委员 中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员 中华医学会血液学分会全国委员 中国医师协会血液学分会全国常委 中国病理生理学会实验血液专业委员会副秘书长 上海市医学会血液学分会主任委员 上海市抗癌协会血液学分会副主任委员 上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员 国家重大研发项目首席科学家 上海市医师协会血液学分会副会长
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