复发难治的中枢淋巴瘤患者，也可以从CAR-T治疗中获得CR

之家小编

在本期「CR曙光」栏目中，厦门大学附属第一医院血液科徐兵教授、林志娟教授接受了淋巴瘤之家的专访，分享了一位复发难治性原发中枢淋巴瘤患者，通过自体移植联合CAR-T获得完全缓解的治疗经过以及引发的思考。

案例详情

患者：男性，63岁。

发病及治疗经历

• 2021年12月，无明显诱因出现头晕不适，影像学检查提示颅内占位，确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤；
• 2022年1月，行MTX+替莫唑胺方案一个周期；
• 2022年2月到2022年4月，行减量MTX+替莫唑胺+奥布替尼4个周期；
• 2022年4月，MR疗效评估PD，考虑难治性；
• 2022年4月到2022年5月，行奥布替尼、培美曲塞联合塞替哌2个周期，续来那度胺口服治疗；
• 2022年6月，先后行淋巴细胞采集和干细胞采集；
• 2022年7月，替莫唑胺桥接治疗；
• 2022年7月，颅脑MR平扫+增强+DWI，提示复发，后予TBC方案预处理；
• 2022年-8月，先回输造血干细胞，后回输CAR-T细胞；
• 截至目前，患者一直处于CR状态
  
  

主管医生访谈录

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中，约有90%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。尽管淋巴瘤可侵犯多个结外器官，但中枢神经系统受累相对较少，仅占结外侵犯的4%至6%，因此PCNSL的总体发病率并不高。

PCNSL患者可能会出现记忆减退、癫痫、头痛及视物模糊等神经系统症状，会严重影响生活质量。

在治疗方面，因为需选用能穿透血脑屏障的药物，所以PCNSL患者面临的一大挑战是药物选择受限，这也导致PCNSL整体治疗有效率低于其他类型的弥漫大B细胞淋巴瘤，存在显著差异，一线治疗的无进展生存率（PFS）仅约为30%-40%。

甲氨蝶呤中毒反应让治疗陷入困境

PCNSL的首选治疗方案通常包含有高剂量的甲氨蝶呤。但患者第一次使用甲氨蝶呤后，药物无法快速从体内代谢出去，导致第二天出现肌酐迅速升高、排尿减少等肾功能不全等症状，提示有甲氨蝶呤中毒反应。只能通过机器把体内过多的甲氨蝶呤分离出来。

因此在第二疗程时，只能减剂量使用甲氨蝶呤，并更换了靶向药物。虽然患者的基因检测并没有明显的预后不良因素，但因为对甲氨蝶呤的中毒反应，使得治疗难度加大。在4个周期治疗后，出现疾病进展，被判定为原发难治的PCNSL。

自体移植联合CAR-T发挥1+1＞2的效果

对于PCNSL小于65岁的患者，我们常规会进行自体造血干细胞移植（ASCT），但对于原发难治的PCNSL，我们团队经过讨论，计划采用ASCT联合CAR-T治疗以加强整体疗效。

这一决策基于三方面考量：

首先，已有研究表明，对于复发难治的PCNSL，ASCT联合CAR-T治疗优于单一ASCT或者CAR-T治疗；

其次，PCNSL在ASCT前的预处理方案中会使用塞替哌这种药物，这个药物对于ASCT的疗效会有提升，我们相信对CAR-T的疗效也会有提升；

最后，联合治疗并不会造成副作用的叠加，相反可降低严重细胞因子释放综合征（CRS）和效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。

正是出于对疗效及安全性的综合考量，我们决定通过ASCT联合CAR-T治疗，让患者获得治疗希望。

等待细胞制备期间疾病复发

然而，在细胞制备期间，该患者不幸出现疾病复发。鉴于病灶较大，无法采用放疗进行桥接治疗，我们选择了靶向药物联合小剂量化疗以降低肿瘤负荷。在回输前，患者接受了TBC方案预处理，该预处理方案是PCNSL自体造血干细胞移植的预处理方案，旨在清除淋巴细胞和干细胞，为移植和CAR-T治疗做准备。

本案例给淋巴瘤患者治疗的提示

自体移植和CAR-T，孰先孰后？

关于联合治疗中CAR-T细胞与造血干细胞的回输顺序，目前尚无明确指南。我们先进行造血干细胞回输，在回输造血干细胞后的第二到第七天，淋巴细胞最低水平时回输CAR-T细胞。

此顺序选择基于两方面的考虑：一是避免桥接治疗或预处理对CAR-T细胞扩增、续存的影响；二是确保桥接治疗和预处理一次完成，无需序贯其他化疗。

自体移植+CAR-T在中枢淋巴瘤患者治疗中的思考

自体造血干细胞移植(ASCT)+CAR-T，在治疗中枢神经系统淋巴瘤方面展现出了潜在的治愈效果。在选择治疗方案时，医生需要全面评估患者的病情、身体状况以及个人意愿等因素。在本例中，我们在进行充分沟通和临床评估后，选择对患者更有利的治疗方案，目前患者已完全缓解超过两年，这也验证了我们当初的决策是正确的。未来的研究方向可以集中在进一步提高这两种疗法的安全性和有效性上，同时探索它们与其他新型免疫治疗方法结合的可能性，以期为更多患者带来希望和更好的治疗效果。

专家寄语

患者至今保持CR状态，已回归正常生活。

徐兵教授强调：“对于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者而言，即便面对复发或难治的情况，也不应将其视为治疗的终点。随着医学技术的发展，特别是CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的突破性进展，为许多传统治疗方法难以解决的问题提供了新的解决方案。我们鼓励每一位患者及其家属保持积极乐观的态度，与医生紧密合作，制定最适合自己的个性化治疗方案。记住，在抗击疾病的道路上，您并不孤单，医疗团队将始终是您最坚强的后盾。”

专家介绍   

徐兵 教授

厦门大学附属第一医院血液科二级主任医师 博士生导师

• 国务院特殊津贴专家
• 国之名医
• 福建省突出贡献中青年专家，厦门市科技创新杰出人才
• 厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
• 厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任和内科规培基地主任
• 中国医师协会血液科医师分会常委
• 中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
• 中国滤泡淋巴瘤工作组组长
• 中国抗癌协会血液肿瘤、淋巴瘤等3个专业委员会常委
• 获第一完成人获省部级科技进步奖8项，主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文100多篇, 总影响因子超过600分。第一完成人或国家发明专利6项。
  
  

林志娟

厦门大学附属第一医院血液科主任医师 医学博士 硕士生导师

• 北京大学临床医学八年制毕业
• 美国克利夫兰医学中心访问学者
• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
• 中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
• 福建省医师协会血液内科医师分会青年委员会副会长
• 福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
• 主持国家自然基金项目1项，福建省自然基金项目1项
• 第一作者在Blood等SCI杂志上发表10余篇文章