文献学习|TP53突变对接受CD19-CAR-T治疗的大B细胞淋巴瘤的影响

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Impact of TP53 Genomic Alterations in Large B-Cell Lymphoma Treated With CD19-Chimeric Antigen Receptor T-Cell TherapyJ Clin Oncol. 2021 Dec 3;40(4):369–381. doi: 10.1200/JCO.21.02143

主要内容概述

作者单位纳入了 153 名接受 CD19-CAR-T 治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（ LBCL） 成人患者，其中三种cart分别是（axi-cel 77 [50%]、tisa-cel 49 [32%] 和 liso-cel 27 [18%]）。输注时，患者年龄中位数为 66 岁（IQR 57-72）。28 名患者（18%）具有高级别淋巴瘤组织学，其中 22 名患者被确诊为双打击或三打击。84名（55%）患者接受了预处理；50 名（33%）为原发性难治。有 17 名患者 (11%) 有巨大包块 (> 10 cm)，有 106 名 (70%) 患者病变处于 III-IV 期。CAR-T 输注后的中位随访时间为 21.1 个月（IQR 10.7-30.7 个月）。在第 28 天（±7 天）评估疾病反应的患者中，62 名（46%）和 47 名（35%）获得完全反应 (CR) 和部分反应 (PR)。截至输注后 90 天，总体最佳反应率为 79%（CR 54%，PR 25%；图1 B）。在第 28 天（±7 天）疾病稳定或疾病进展（SD 或 PD）的患者中，疾病反应在 90 天内没有改善。然而，在 47 名第 28 天达到 PR 的患者中，有 12 名 (26%) 在第 90 天转为 CR。1 年时，达到 CR 的患者应答损失的累积发生率 (图1 C) 为 40% (95% CI, 28 至 51)，而达到 PR 的患者应答损失的累积发生率则为 68% (50 至 81)（Gray's P值 < .001）。CAR-T 输注后的中位 OS 和 PFS 分别为 21.1 个月（95% CI，14.8 至未达到）和 6 个月（3.4 至 9.7；图1D和1E）。相应的 1 年 OS 和 PFS 分别为 65%（57 至 73）和 38%（30 至 47）。1 年时，复发或进展的累积发生率为 56%（48 至 64）。在第 28 天的界标分析中，达到 CR 的患者的 OS 最长（图1F）。
在 OS 的单变量 Cox 回归模型中（图3 A）， TP53突变的LBCL的死亡风险高于TP53野生型（风险比 [HR]，2.19；95% CI，1.18 - 4.10）。MYC重排、高增殖指数（KI-67 > 75%）、巨大包块、LDH 升高和输注时无反应病变也与较差的生存率相关。TP53变异型 LBCL的 1 年 OS为 44% (95% CI, 29 至 67)，而野生型为 76% (65 至 89) （P = .012；图3 C）。在多变量 Cox 回归模型中，TP53突变仍然与较差的生存率独立相关（HR，2.03；95% CI，1.02 至 4.03；P = .044）。我们的研究结果表明，TP53变异会影响细胞过程，包括 IFN 下调、外在凋亡途径抑制和免疫抑制性 TME 诱导。重要的是，CAR-T 细胞毒性是由所有这些机制介导的。总之，TP53成为一种肿瘤内在因素，可为用 CD19-CAR-T 治疗复发难治大B细胞淋巴瘤的预后和潜在耐药机制提供信息。我们观察到，与 41BB 产品相比，使用 axi-cel 治疗 TP53 变异 LBCL 的 OS 和 PFS更高。这些发现提出了一个问题：CD28 共刺激结构域诱导的细胞毒性途径是否可以超越 TP53 介导的肿瘤逃避机制。


结论：TP53是一种有效的肿瘤内在生物标志物，可为接受 CD19-CAR-T 治疗的 LBCL 患者的风险分层和临床试验设计提供参考。TP53 的作用应在独立队列中进一步验证。

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