【专家说】套细胞淋巴瘤一线治疗的研究进展

之家小编

第一百零七期  MCL一线治疗的研究进展

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1 MCL疾病概况

套细胞淋巴瘤，主要侵袭中老年人群，发病率在非霍奇金淋巴瘤中约占6%至8%，但其独特性不容忽视，开展套细胞淋巴瘤相应的研究需要多中心的支持与协作。套细胞淋巴瘤与其他亚型不完全一样，它兼具侵袭性和惰性的双重特点，无疑增加了治疗的难度。对于侵袭性强的患者，特别是 Ki-67超过30%甚至50%的患者，肿瘤生长迅速，治疗需求迫切。然而，它还表现为惰性的特点，对有些治疗不敏感。另外，初诊的时候，10%到15%的患者表现为惰性，这部分患者如果没有治疗指征且处于晚期阶段，可以采取观察策略，不一定马上治疗。目前整个淋巴瘤的体系当中，套细胞淋巴瘤仍然是我们治疗的难点，目前被认为是不太容易彻底治愈的一个疾病。

2 MCL的不良预后因素

套细胞淋巴瘤（MCL）的预后评估与分层治疗一直是临床研究的热点。随着对疾病研究的深入，我们意识到，精准识别高危因素对疾病治疗很重要。

大家比较熟悉的MIPI或者MIPI-C指标已被用于评估MCL患者预后，还有一些基因方面的指标，如P53，也需要关注。P53超过50%，我们认为就是过度表达，这样的患者预后相对差一些。为了更为准确制定治疗方案，通过基因测序检测P53是否存在突变，这对于患者的治疗非常关键。因为P53突变的患者在一线治疗、自体移植的疗效会大打折扣，并没有改善这类患者的整体预后。所以对于MCL除了关注MIPI-C 之外，P53，KMT2D，NOTCH1、MYC等都会影响患者的预后，此外，母细胞多型性的患者，也是临床治疗的瓶颈，需要我们在未来的新药时代，做一些临床研究去探索突破这些患者不良预后的方法。

3 BTKi时代，MCL一线分层治疗思路

套细胞淋巴瘤患者，尤其是晚期患者，常有骨髓和胃肠道的广泛受累，这是套淋独有的特征。在治疗策略上，我们根据患者的年龄（通常以65岁为界）及身体状况，将其分为适合移植的年轻fit患者和不适合移植的患者两大类。

对于年轻且适合移植的fit患者，在新药时代，我们会将新药纳入治疗方案。其中，TRIANGLE的研究结果为我们提供了重要参考。这项由欧洲Dreyling教授主导、全国多中心参加的global研究，探讨了BTKi加入到一线治疗及维持治疗后，患者接受移植的地位和效果。

研究结果显示，与标准治疗组相比，加入BTKi后，无论是否进行移植，患者都展现出了一定的生存优势。在移植组中，加入BTKi的患者相较于未加入BTKi的标准治疗组，无失败生存期（EFS）显著提高。同时，对于未接受移植但加入了BTKi的患者，其疗效也有不错的结果。

然而，关于在加入BTKi后是否仍需进行移植，目前仍需长时间的随访以得出最终结论。但不管怎样，BTKi的加入确实为患者带来了整体的生存获益，未来可能有部分患者无需进行移植即可获得良好的疗效。特别是对于缓解深度较好的患者，如PET/CT显示完全代谢缓解（CMR）且MRD（微小残留病灶）阴性的患者，移植并未在一线治疗中获益。而对于MRD阳性的患者，移植可能仍可以获益。

在最新的NCCN治疗指南中，也根据TRIANGLE等研究结果进行了相应更新。对于接受侵袭性方案或移植方案的患者，建议在维持治疗中使用利妥昔单抗维持三年，同时BTKi维持两年。相信国内的CSCO和CACA等指南中也会做相应更新。

此外，对于不适合移植的老年患者，BTKi同样获得了很好的结果。从以往的商业研究以及ECHO研究来看，BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）联合BTKi并进行后续维持治疗的整体效果要好于BR方案。尤其是新一代BTKi的毒性也相较于第一代伊布替尼有所降低，为老年患者提供了更好的治疗选择。

4 MCL无化疗方案的选择

我们中心也参与了POLARIS研究 ，并在2023年的全美血液年会上获得了大会口头报告的机会。我们入组了20多位患者，并接受了利妥昔单抗、奥布替尼和来那度胺这三个药物做为一线治疗方案，获得了特别不错的疗效。总缓解率（ORR）将近90%，达到86%左右， 完全缓解率（CR） 超过60%，这个数据为我们的治疗策略提供了强有力的支持。同时，该方案的安全性和耐受性也非常不错。对于那些不适合强化疗的患者提供了新的治疗选择。

但是，我们也要看到这个研究的一些局限性，比如有 P53突变等高危因素患者，Chemo-free可能还需要做进一步探索。此外，BCL2抑制剂加入MCL一线治疗，和BTKi 、CD20联合取得了很好的效果，特别是在 Michael教授做的 Window- 2 的研究中，一些高危亚组人群，如 P53突变的患者当中效果很好。但Ki-67超过50%的患者和母细胞多型性的患者仍然是治疗的难点。

5 MCL一线治疗后的维持治疗

套细胞淋巴瘤目前仍然被认为是一个不太容易彻底治愈的疾病，因此一线诱导治疗后的维持治疗是很重要的，随着最新指南的更新，基于TRIANGLE研究的结果，目前指南推荐的维持治疗方案是利妥昔单抗三年联合BTKi两年的组合疗法。当然，CD20的维持仍然是比较重要的维持手段，但目前 CD20还不能够在套细胞淋巴瘤中纳入医保报销，给患者带来了一定的经济负担。

另外，《指南》的更新也解答了关于BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）治疗后是否应进行R（利妥昔单抗）维持治疗的争议。现有数据表明，BR治疗后进行R维持治疗能够为患者带来更好的获益。同时，BTKi单药维持治疗，如奥布替尼，也因其良好的安全性和耐受性而备受医生青睐。

刚才提到的我们中心发起的全国多中心POLARIS研究中，三药联合治疗方案取得了令人瞩目的疗效，ORR（总缓解率）达到80%以上，CR（完全缓解率）也接近70%。而且，该方案在安全性和耐受性方面也表现出色，房颤、出血和感染等风险均明显降低。

然而，在后新冠时代，对于接受利妥昔单抗和BTKi维持治疗的患者，特别是中老年患者，需要增强一些支持治疗。我建议对患者进行免疫监测，包括免疫球蛋白水平、B细胞和T细胞亚群以及细胞因子分泌情况。一旦发现患者存在明显的免疫缺陷，应考虑进行免疫治疗，如使用胸腺肽类药物，定期输注丙种球蛋白增强患者的抗感染能力。

此外，来那度胺由于价格便宜，一些医生可能推荐来那度胺单药维持治疗方案，也取得了一定的效果。但CD20联合BTKi的维持治疗仍然是指南推荐的标准维持治疗方案。

另外，在MCL治疗和维持期间多学科合作也至关重要。对于可能出现房颤、出血等并发症的患者，要在心内科等专科医生的指导下进行治疗。为此，天津市成立了天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会，我们天津肿瘤医院团结天津市各大综合医院的多学科专家，定期召开会议，共同讨论患者的治疗方案和并发症处理策略。

6 让MCL患者少走弯路的建议

我经常参加咱们淋巴瘤之家的患教的活动，帮大家梳理从诊断到治疗的情况，在这个过程中，我们首先要按照《指南》进行规范治疗。尽管我们很多患者朋友掌握知识比较快，但请记得，最重要的是信任并尊重你的医生。因为在病情的把握和治疗方案的制定上，他们会为你提供最精准的治疗建议。希望病友们与医生保持良好的沟通与合作，严格遵循规范化治疗。尽管会有难治/高危的病例，但是我们在不断进行探索。期待医患间更好的配合，以提高治愈的机会。

专家介绍

张会来 教授

天津医科大学肿瘤医院

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

• 现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
• 主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗      
• 国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
• 中国抗癌协会第九届理事会理事
• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
• 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
• 中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
• 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主任委员
• 天津市医师协会血液医师分会副会长
• 天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
• 入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，天津医科大学优秀研究生导师团队
• 获中华医学科技奖三等奖1项、华夏医学科技奖三等奖1项，中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。
• 目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
  
  
  

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供稿：悠然