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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）整体发病率占非霍奇金淋巴瘤近三分之一，为最常见的淋巴瘤分型。因其高度异质性，即便在免疫治疗时代以R-CHOP方案为主，仍有30%-40%患者耐药或复发。故需依据患者临床检查结果，动态调整治疗策略以提升治愈率。本期淋巴瘤大讲堂由北京卫联健康公益基金会发起的慢病健康科普传播工程，弥雾有光-血液淋巴瘤患者教育项目，特邀天津医科大学肿瘤医院李维教授，以两个经典病例解析DLBCL个性化治疗策略，为患者驱散心中弥雾。
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病例一 患者：40岁女性
病史及治疗经过：
2023年2月无明显诱因出现腰部疼痛，左腹股沟穿刺活检，病理结果为B细胞滤泡性淋巴瘤，1-2级；LDH（乳酸脱氢酶）：2257U/L（高于正常值上限9倍）。
PET-CT检查：全身多发淋巴结肿大，肾盂、输尿管、胰腺、肾上腺、骨多发软组织受累。其中腹膜后、肾周、腹主动脉旁、肠系膜间、双侧髂脉区及腹股沟多发结节（SUV 19，3.0x3.3cm）。重新在腹腔进行穿刺活检。
2023年3月行G-CHOP+鞘注方案1周期。
第二次活检病理显示，滤泡性淋巴瘤伴大B转化，生发中心来源，双打击淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤为同一来源。
骨髓流式：异常有核细胞占23.03%，符合CD5-，CD10+，B细胞淋巴瘤。
2023年4月行Pola-G-EPCH+鞘注3个周期。
4个周期治疗后PET-CT检查，Deauville评分2分，达到完全缓解状态。
2023年7月行Pola-G-EPCH+鞘注2个周期。
2023年8月PET-CT检查，Deauville评分1分，达到完全缓解状态，骨髓流式为阴性。
2023年11月行自体造血干细胞移植。
对病例一的分析和治疗评估
Q1 乳酸脱氢酶大幅升高、PET-CT单独部位SUV值显著增高，需警惕滤泡转化
滤泡淋巴瘤有30%-40%的几率转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），年转化率约3%，其中21%的转化病例为双打击DLBCL，预后不良。
本病例中，乳酸脱氢酶（LDH）异常升高至正常值上限九倍，远超单纯滤泡淋巴瘤常见水平，提示可能已发生转化。同时，PET-CT检查显示腹膜后淋巴结SUV值高达19，对于滤泡1、2级而言异常活跃，同样提示转化可能。对此类SUV值显著增高区域，需重新活检确认，本例即通过腹膜后高SUV值区域活检确诊为滤泡转化大B淋巴瘤。
需警惕滤泡转化大B的几种情况包括：LDH短期内急剧上升、淋巴结迅速增大、新发B症状、高钙血症及新增结外病灶等，均高度预示组织学转化。转化后化疗敏感性降低，预后不佳，中位生存期仅3.8年，故早期准确诊断至关重要。
Q2 双打击弥漫大B患者，需要综合考量制定个性化初治方案
明确病理后，我们依据双打击弥漫大B淋巴瘤的治疗指南，为年轻患者首选R-DA-EPOCH或R-CODOX-M方案，并在一线治疗达到完全缓解（CR）后，推荐自体造血干细胞移植以巩固疗效。现有研究表明，此移植策略能提升总体生存率，故该病例经评估后接受了移植。
对于此类淋巴瘤的一线治疗，虽常规考虑加入来那度胺以增强效果，但其血液学毒性显著，易导致白细胞及中性粒细胞减少等副作用。鉴于患者首周期G-CHOP治疗后已出现Ⅰ级血液学毒性，且来那度胺可能加剧感染风险，我们评估后决定不使用来那度胺联合治疗。
我们持续探索高效低毒的治疗方案，针对96%B细胞表达的CD79b靶点，引入了抗CD79b抗体偶联药物维泊妥珠单抗。它能与肿瘤细胞表面抗原结合，有效杀灭肿瘤细胞及其周围细胞。
综合病例的病理、骨髓流式及基因测序结果，我们调整治疗方案为Pola-G-EPCH联合鞘内注射，只采用基础剂量并加入鞘注进行中枢预防。在长效升白针的保护下，患者发生Ⅱ度骨髓毒性，整体耐受性良好。
经过3周期Pola-G-EPCH联合鞘内注射治疗后，PET-CT评估显示代谢缓解理想（2分），疗效显著。继续2周期治疗后，PET-CT评估为1分，骨髓流式阴性，患者达到完全缓解状态。
本病例中，我们通过个性化治疗策略，在一线治疗中加入新药，提升了疗效，为患者成功进行自体造血干细胞移植创造了条件。
病例二 患者：56岁女性
病史及治疗经过：
2020年12月发现右乳肿物，通过病理活检确诊弥漫大B淋巴瘤，非生发中心亚型
PET-CT检查：右乳肿物3.8×3.0×3.7cm，SUV：16.3；右乳皮肤、皮下脂肪层及乳头，SUV：4.9；右腋下多发结节，大者2.2×2.0cm，SUV：13.0
2021年1月-4月，R-CHOP方案联合BTK抑制剂及鞘内注射MTX治疗4周期。
2021年5月PET-CT检查：Deauville5分，疗效PR（部分缓解）
2021年5-6月，R-DICE方案及鞘内注射MTX治疗2周期。疗效评估仍为PR（病灶减小，仍残存较高活性，Deauville5分）
2021年6-7月，R-DICE联合BTK抑制剂及鞘内注射MTX治疗2周期
2021年8月PET-CT检查：Deauville5分，疗效PD（疾病进展），右乳肿物SUV：22.0；右腋下多发结节，SUV：13.2。
2021年8月入组临床试验，使用格菲妥单抗联合Gemox方案4个周期。
2021年12月PET-CT检查：Deauville1分，疗效CR（完全缓解），到目前为止持续CR状态。
对病例二的分析和治疗评估
Q3 双抗让难治性弥漫大B淋巴瘤（R/R DLBCL）患者看到CR希望
该患者基因分型为MCD亚型，分期为Ⅱ期A，aaIPI评分为0分，初治时预估通过R-CHOP联合BTK抑制剂就能有效控制病情。然而，经过4个周期该方案治疗，并进行鞘注进行中枢预防，PET-CT显示肿物虽缩小，但乳腺肿物的 SUV 值居高不下，疗效并不理想。随后改用二线方案联合BTK抑制剂，病灶有所减小，但完成4周期治疗后，乳腺及腋下淋巴结增大，SUV值显著上升，确认为原发耐药。
鉴于三线方案预期疗效有限，患者入组了格菲妥单抗（CD20/CD3双特异性抗体）的临床研究，并被分配至格菲妥单抗联合Gemox组。经4周期联合治疗，PET-CT显示病灶无活性。患者继续8周期该联合方案及后续4周期格菲妥单抗单药治疗，总计12周期双抗治疗。至2024年1月，PET-CT复查维持完全缓解（CR）状态，疗效显著。
Q4 R/R DLBCL患者，需要综合考量自体移植的收益
针对年龄小于60岁的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，传统上推荐自体造血干细胞移植以增强治疗效果。然而，当此类患者在接受格菲妥单抗治疗后达到完全缓解（CR），我们亦评估了移植的潜在获益。
鉴于患者前期对一线及二线化疗反应不佳，表明其对化疗不敏感。临床试验中，我们对比了格菲妥单抗联合Gemox方案与R-Gemox方案的疗效。结果显示，部分接受R-Gemox方案的患者迅速病情恶化并退出试验组，表明CR主要归因于格菲妥单抗，而非Gemox。基于这些考虑，患者最终决定不进行自体造血干细胞移植。
值得注意的是，试验中也有患者在格菲妥单抗联合治疗后达到CR并选择移植。我们期待长期随访数据，以明确R/R DLBCL患者通过双抗治疗达到CR后，移植的生存获益情况。但可以肯定的是，双抗疗法为这类患者提供了新的治疗希望。
专家介绍
END 编辑：喵喵 | 排版：小米 | 审核：悠然、心怡 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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