谁能从滤泡性淋巴瘤的维持治疗中受益？

土豪gold

全文摘自《One Size Does Not Fit All: Who Benefits From Maintenance After Frontline Therapy for Follicular Lymphoma?》，发表于2019年美国肿瘤学会期刊，可以回答众多滤泡性淋巴瘤患者是否需要进行维持治疗的问题


当前维持治疗的一些“既有现实”

1、大多数 FL 患者的长期预后良好；个性化的治疗策略必须平衡疾病控制与短期和长期毒性。

2、在使用化学免疫疗法进行一线治疗后，使用抗 CD20 单抗进行维持治疗 (MT) 可改善疾病控制并延长 PFS。

3、尽管疾病控制得到改善，但抗 CD20单抗的MT并不能提高总体生存率，并且会增加感染风险。

4、新型靶向药物包括来那度胺和pi3k，代表了可以延长用药时间的新型药物；目前尚不清楚延长治疗计划与限时治疗计划相比的相对益处。

5、对一线治疗的反应深度可能是一个有用的标记，用于识别从 MT 中受益最多的患者；PET扫描和MRD检测可能作为是否维持的一个重要依据

支持进行维持治疗的一些试验或观点

1、【众多试验均表明维持治疗有PFS收益】多项前瞻性随机试验已经研究了利妥昔单抗维持治疗与一线化疗、利妥昔单抗单药治疗和化学免疫治疗后观察相比的益处。

2、【维持组中位PFS10.5年，非维持组4年，os两组没有差异】第一个清楚地证明一线化学免疫治疗后 MT 益处的随机临床试验是 PRIMA 研究。是一项前瞻性随机 III 期试验；患有 FL 和其他惰性 B 细胞组织学亚型的患者被随机分配接受化学免疫治疗，然后接受利妥昔单抗 MT 或观察（不维持）。绝大多数患者的诱导方案是R -CVP或这R -CHOP。然后对有反应的患者被随机分配接受观察或 MT，每 8 周使用一次标准剂量的利妥昔单抗，持续 2 年。延长随访时间中位数为 9 年，观察组患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 4 年，MT 组为 10.5 年。因此，2 年 MT 的临床益处意味着缓解时间超过 6 年。MT与观察组之间的 OS 没有差异。

3、【维持治疗毒性可控】MT 的毒性通常是可控的，在研究期间中性粒细胞减少症和 1-2 级感染的发生率略有增加，但没有报告过多的长期毒性，例如继发性恶性肿瘤或其他意外器官功能障碍

4、【苯达治疗后维持的数据缺乏直接的试验证据，但是多项包含苯达的试验证实维持依然有PFS收益】由于已知苯达莫司汀联合利妥昔单抗 (BR) 的安全性和有效性，德国惰性非霍奇金淋巴瘤研究 (StiL) 组进行了一项前瞻性临床试验，比较 BR 与R -CHOP 用于惰性非霍奇金淋巴瘤（包括 1-2 级 FL）一线治疗的安全性和有效性。III期随机研究表明，与R -CHOP 相比， BR的完全缓解率更高、PFS 更长，并且安全性和耐受性也更好。BRIGHT 试验验证了这些结果，该试验将R -CHOP/ R -CVP 与 BR 进行了比较。尽管尚未通过随机研究前瞻性验证 BR 诱导方案后利妥昔单抗维持的益处，但多项回顾性研究表明，MT 可在各种诱导方案后改善 PFS。

5、【苯达治疗的患者进行维持治疗不属于一级证据（强烈推荐），但实际上苯达治疗后维持已经广泛使用】根据 PRIMA 试验推断，包括 ECOG ACRIN 癌症研究组 E2408 试验在内的多个研究小组在 BR 诱导治疗后采用了 MT 与利妥昔单抗联合治疗，尽管缺乏支持这种做法的 1 级证据，但这种方法迅速得到了广泛应用。

6、【苯达治疗后维持会导致更严重的淋巴细胞耗竭，感染并发症更多，这点需要关注】在BR 后使用 MT 与利妥昔单抗的一个担忧是，苯达莫司汀比 CHOP 导致更严重的淋巴细胞耗竭，这增加了 MT 与抗 CD20联合治疗可能导致过多感染并发症的可能性

反对进行维持治疗的一些试验或观点

1、【维持治疗并未改善总生存期OS】在 FL 中，一线治疗后立即省略 MT 的理由基于三个核心原则。最重要的是，在前瞻性随机试验或荟萃分析中，一线治疗后使用抗 CD20 mAb MT 并未改善 OS

2、【二线三线疗法众多，且反应均良好，导致维持治疗的收益越来越不显著】一个重要因素是 FL 患者通常对二线和三线疗法有反应，有效治疗方案的数量不断增加。

3、【维持治疗没有改善免疫化疗的耐药性】另一个潜在因素是利妥昔单抗 MT 可能无法克服导致化疗耐药性的治疗耐药性。人们越来越认识到，一线治疗后病情很快进展的患者与没有早期病情进展的患者相比，预后明显较差。 新型靶向疗法（包括免疫疗法）可直接克服与早期进展者相关的治疗耐药性，可能会对生存产生最大影响。

4、【维持治疗需要考虑风险收益比，经济成本、长期使用靶向药潜在的风险不可忽略】第二个核心原则是，一线治疗后延长靶向药物治疗时间并不能为所有患者提供有利的风险/收益比。考虑风险时，必须考虑延长治疗计划的额外毒性、药物的经济成本、药物的给药以及肿瘤细胞长期暴露于靶向药物而诱发治疗耐药性的潜在风险。后一点不应被忽视

5、【维持治疗的短期毒性虽然不大，但是长期毒性：累计毒性、t细胞亚群的影响、对未来治疗方案的影响均需要充分考虑】抗 CD20 mAb 对 MT 患者的直接毒性主要是感染和中性粒细胞减少症风险增加，并且用药频率越高，风险越大。在上述荟萃分析中，使用利妥昔单抗维持治疗时，所有感染的汇总相对风险为 1.67，3 级或 4 级感染的风险甚至更高。虽然风险似乎不大，但考虑到大多数 FL 患者的预后良好，应该从长远角度考虑。至于中性粒细胞减少症等血液学毒性，临床效果可能不会立即显现，过度强化的一线治疗的危害可能表现为后续治疗后的累积毒性或妨碍安全使用未来的疗法，包括实验药物。

一线治疗持续时间延长所带来的毒性不仅限于感染和中性粒细胞减少症。事实上，一些患者在接受一线治疗后会出现严重甚至致命的毒性；这些治疗相关毒性在接受免疫抑制性更强、对 T 细胞亚群影响更显著的诱导治疗方案（如苯达莫司汀）后可能会更加明显

7、【近期试验表明，治疗相关毒性带来的死亡概率也不低】最近对两个大型队列进行的汇总分析描述了自利妥昔单抗广泛使用以来现代 FL 患者死亡的具体原因。50 总体而言，大多数患者情况良好，总体 10 年生存率接近 80%。疾病控制不力是最常见的死亡原因，但治疗相关毒性和继发性恶性肿瘤也是重要的死亡原因。至关重要的是，滤泡性淋巴瘤预后指数 (FLIPI) 评分较高的患者淋巴瘤相关死亡率更高。

8、【FLIPI低评分的患者，死亡率和正常人没有区别】事实上，在 FLIPI 评分为 0-1 的患者中，淋巴瘤相关死亡和非淋巴瘤相关死亡之间没有差异（4.0% vs. 3.7%）。

多久维持一次“最好”尚不明确

1、【某项研究表明，两个月维持一次毒性更显著】反对维持治疗的第三个主要论点是我们不知道最佳的维持治疗方案、持续时间或时机。MT 的研究大多是在一线治疗后立即给予靶向药物。然而，MT 的时机和持续时间是以任意的方式确定的。这些方案不是基于科学原理或数学建模，并且通常不考虑初始反应的深度。此外，似乎所有给药方案的毒性特征并不相同。在一项回顾性研究中，与每 3 个月一次的方案相比，每 2 个月一次的利妥昔单抗维持治疗计划与显著更多的毒性和漏输有关。

2、【维持8个月和维持五年对比EFS略有差别，OS无差异，但是5年维持组出现了更多的第二肿瘤和严重的毒性反应】最近的一项前瞻性随机研究调查了未经治疗和复发/难治性 FL 患者在初始利妥昔单抗单药治疗后两种不同的利妥昔单抗维持治疗持续时间。在每周四次静脉利妥昔单抗输注诱导治疗后，对有反应的患者被随机分配到每 2 个月输注一次利妥昔单抗的缩短方案 × 四剂或每 2 个月输注一次利妥昔单抗的更长方案，最长 5 年。该研究的主要目的是比较这些不同方案的无事件生存期 (EFS)。感兴趣的事件定义为疾病进展/复发、危及生命或严重的毒性事件、开始替代抗淋巴瘤治疗、第二种恶性肿瘤和任何原因导致的死亡。270 名患者参加了该研究，其中 165 名在对利妥昔单抗单药治疗有初始反应后被随机分配。经过中位随访期 6.4 年，两组之间的 EFS 无差异：缩短方案的中位 EFS 为 3.4 年（95% CI，2.1–5.3），而延长方案的中位 EFS 为 5.3 年（95% CI，3.5 至尚未达到）（p = .14）。此外，两组之间的 OS 无差异，但接受延长方案利妥昔单抗治疗的患者中，有更多患者出现第二恶性肿瘤或因不可接受的毒性而停止治疗。

3、【维持两年后如果处于CR,再维持2年也没有收益】此外，MT 的持续时间也没有最佳定义。在最近报道的 2 年与 4 年维持性利妥昔单抗随机试验中，对于 2 年 MT 后处于缓解期的 FL 患者，将 MT 延长 2 年并没有额外的好处。这提出了这样一种可能性，即 2 年的时间比必要的时间长，也许更短的 MT 持续时间也可以获得类似的益处。

4、【治疗后维持和不维持复发时先使用4R治疗PFS和OS均无差异】除了时间安排之外，MT 的最佳时机也值得怀疑。与其在一线治疗后立即开始，不如密切监测患者，并在疾病进展的最早迹象出现时开始 MT。作为利妥昔单抗延长时间表或重新治疗 (RESORT) 试验的一部分，研究了低肿瘤负荷 FL 中的延迟治疗策略。在这项研究中，289 名未经治疗的低肿瘤负荷 FL 患者对 4 周的利妥昔单抗诱导有反应，他们被随机分配接受每 3 个月一次无限期的利妥昔单抗维持治疗或延迟进一步利妥昔单抗治疗直至疾病进展。在后一组中，患者在每次疾病进展时接受 4 周的利妥昔单抗诱导治疗，直到他们不再对利妥昔单抗有反应。RESORT 试验的主要目的是确定立即 MT 或延迟利妥昔单抗治疗计划是否会导致更长的治疗失败时间。治疗失败定义为对利妥昔单抗再治疗无反应、进展时间 < 26 周、开始替代疗法或无法完成计划疗法。经过中位 4.5 年的随访，接受维持利妥昔单抗治疗和再治疗策略的患者的治疗失败时间没有差异（4.3 年 vs. 3.9 年，p = .54）。 RESORT试验的重要次要终点显示，两种策略之间的 OS 没有差异（5 年时 94% vs. 94%）

治疗后的缓解情况可以指导是否维持

1、【对于初治评估很好的患者，尤其是CR的患者，即使不维持也能获得长期缓解】对初始治疗获得深度反应的患者，尤其是完全反应 (CR) 的患者，预后较好。事实上，用R -CHOP 和R - CVP治疗而不使用利妥昔单抗的 FL 患者的长期结果表明，许多患者无需维持治疗即可获得长时间的缓解。FOLL05 试验是一项针对未经治疗的晚期 FL 患者的前瞻性研究，将患者随机分配到三个独立的利妥昔单抗化疗组（R -CVP、R -CHOP 或利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌），不使用利妥昔单抗维持。值得注意的是，经过中位随访期 84 个月后，45% 接受R -CHOP 治疗的患者尚未经历治疗失败。在另一项对日本 248 名未经治疗的晚期 FL 患者的研究中，接受 R-CHOP 治疗且未接受维持治疗后，8 年中位 PFS 为 39%（95% CI，33-45），10 年中位 PFS 为 36%（95% CI，30-42）。综合起来，这些数据表明，相当一部分患者在接受化学免疫治疗后无需维持治疗即可获得非常长的缓解期，这强调了改进患者选择方法的必要性。

2、【某试验表明：基于苯达治疗的方案只有PR的患者进行维持，才会有收益，CR患者维持并没有显著收益】美国多个地区最近开展的一项合作研究分析了 640 名未经治疗的 FL 患者在接受 BR 诱导治疗后接受利妥昔单抗维持治疗的益处。在这项研究中，仅在至少四个周期的诱导治疗后获得部分缓解 (PR) 的患者中观察到利妥昔单抗维持治疗的益处。有缓解的患者由个体治疗医生选择进行利妥昔单抗维持治疗，而不是随机选择。在这次经验中，与观察相比，利妥昔单抗维持治疗的 PFS 明显改善，但这种益处似乎仅限于 PR 患者，而不是那些获得 CR 的患者。在获得诱导治疗 CR 的患者中，使用利妥昔单抗维持治疗和不使用维持治疗的 3 年缓解持续时间均未延长（85.9% vs. 80.2%，p = .535）。然而，在通过 BR 实现诱导治疗 PR 的患者中，利妥昔单抗维持治疗与未维持治疗相比，3 年反应持续时间显著延长（80.0% vs. 45.0%，p = .003）。作者试图在另外 207 名患者队列中验证这些发现。在验证队列中，CR 患者的 3 年反应持续时间并未因使用利妥昔单抗维持治疗而改善（86.2% vs. 86.0%，p = .23）。

4、【PET结疗时的评估可以为是否维持治疗提供证证据】GALLIUM 研究的最新二次分析强调了诱导结束时的疗效评估对于预测 FL 的 PFS 和 OS 的重要性。这项研究还探讨了基于 CT 的疗效标准和基于 PET 的疗效确定之间的重要差异。在这项分析中，来自 GALLIUM 研究的 595 名患者在诱导结束时和抗 CD20 mAb 维持治疗之前接受了 CT 和 PET 扫描。分析了三种不同的疗效评估标准以获取预后信息：根据国际协调计划 2007 年标准制定的基于 CT 的标准、根据国际协调计划 2007 年制定的基于 PET 的标准以及根据 Lugano 2014 年分类制定的基于 PET 的标准，该分类使用五点 Deauville 评分进行疗效评估。有趣的是，当使用基于 CT 的标准时，539 名可评估患者中只有 178 名达到 CR（29.9%；95% CI，26.3–33.8）。然而，当使用更敏感的方法（如基于 PET 的标准）时，CR 率急剧上升。使用国际协调计划 2007 PET 标准时，517 名患者中有 390 名（65.5%；95% CI，61.6–69.4）达到诱导 CR，而当应用 Lugano 2014 分类时，486 名患者中有 450 名（75.6%；95% CI，72.0–79.0）达到 CR。卢加诺 2014 分类标准是 PFS 的最佳鉴别标准，达到完全代谢应答 (CMR) 的患者的 2.5 年 PFS 显著延长于未达到 CMR 的患者 (87.4%; 95% CI, 83.7–90.2 vs. 54.9%; 95% CI, 40.5–67.3)，HR 为 0.2 (95% CI, 0.1–0.3; p < .0001)。值得注意的是，按照卢加诺 2014 标准达到 CMR 也与 OS 的改善有关；与未获得 CMR 的患者相比，获得 CMR 的患者的 OS 显著延长，为 2.5 年（96.6%；95% CI，94.4–97.9 vs. 84.0%；95% CI，72.9–90.8），HR 为 0.2（95% CI，0.1–0.5；p < .0001）。这些数据凸显了 CMR 对预后的重要性，同时也表明，随着更灵敏的技术的出现，更好的鉴别是可能的。

5、【MRD可能为是否维持治疗提供更多证据】另一个有前景的研究领域涉及 MRD 检测，这可能为诱导末期 PET 扫描提供补充信息。在大多数 FL 患者中，可以通过基于聚合酶链反应的方法在血液中检测到IGH-BCL2易位 t[14;18]。等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应技术使用患者特异性引物实时检测和定量BCL2重排，检测限接近 1 × 10 5 个细胞。然而，由于断点区域存在差异，聚合酶链反应无法检测到所有 FL 患者血液中的IGH-BCL2易位。高通量下一代测序检测也正在兴起，能够检测大多数 FL 患者血液中的循环肿瘤 DNA 序列。这些非侵入性检测似乎具有广泛的适用性，可能为患者分层提供另一个机会

结论：

在开始治疗时，单独使用抗 CD20 mAb 或与苯达莫司汀等化疗联合使用是常见的方法，尽管来那度胺加利妥昔单抗现在是化学免疫疗法的可行替代方案。由于患者的临床表现和对诱导治疗的反应差异很大，因此不能采用一刀切的方法。例如，在低肿瘤负担疾病进行利妥昔单抗单药治疗后，利妥昔单抗维持治疗的益处仅有微乎其微的增量优势。相比之下，化学免疫疗法后的抗 CD20 mAb 维持治疗通常是安全有效的，可延长 PFS。化学免疫治疗后不进行维持的理由包括缺乏 OS 益处、潜在毒性以及最佳治疗方案的不确定性。进一步研究诱导治疗后适应反应的方法可能有助于选择最有利于维持治疗的患者。事实上，是否维持治疗是精准治疗的一部分，不应该一刀切的说应该维持或不需要维持，需要考虑的因素非常多，也是对所有人的一个重大抉择和考验。

滤泡初治CR后

天佑泡泡

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阳光086

谢谢分享

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玉米棒子

对于我们这种小白来说其实还是看不太懂，但是妈妈呢尿蛋白越来越严重会不会跟治疗淋巴瘤有关呢？而且还想了解利妥昔单抗和奥妥珠单抗有啥区别？目前妈妈还在两个月一次奥妥珠单抗维持，需要两年时间……

聪明猪

维持了6次，因身体原因中断了6个月，现在即将满两年了，不知道是否还要补上

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