CR曙光|双抗为骨架治疗难治性淋巴瘤的成功案例及思考

之家小编

在本期「CR曙光」栏目中，淋巴瘤之家对中国医学科学院血液病医院易树华教授和刘薇教授进行了专访，请他们分享了通过双抗联合CAR-T的方案和双抗联合化疗方案，分别帮助两位多线治疗效果不理想的难治性淋巴瘤患者获得完全缓解的治疗经过以及引发的思考。

案例一

患者：女性，50多岁。

发病及治疗经历

2021年9月确诊慢性淋巴细胞白血病（CLL），口服伊布替尼2年；

2023年11月疾病进展，再次活检诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(非生发中心)，结合病史符合慢性淋巴细胞白血病转化，进行传统化疗效果不佳；

2024年2月给予奥妥珠单抗+林普利塞+泽布替尼联合治疗，并采集T细胞；两个疗程后改用高罗华单药桥接治疗，随后进行CAR-T回输以及双抗巩固治疗，患者在4月份的评估中获得CMR效果至今。

对本案例主管医生易树华教授的访谈录

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），其向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的转化率约为10%。尽管如此，此类转化的发生显著加剧了疾病的恶性程度，往往导致患者预后急剧恶化，生存率大大降低。

对于已发生CLL/SLL转化DLBCL的患者，单纯采用DLBCL的标准化疗方案进行治疗，其整体反应率往往不尽如人意。这位患者在转至血研所治疗前，已历经多轮针对DLBCL的化疗，且均表现出耐药性，这进一步凸显了传统治疗手段在此类复杂病例中的局限性。

因此在后续治疗中，我们治疗策略的制定转向了更为前沿的细胞免疫疗法领域。当前，该疗法主要包括双特异性抗体（双抗）疗法与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法两大分支，两者均被视为对抗淋巴瘤的强效工具。

面对这两种先进治疗手段的选择，我个人的观点是，不应局限于单一疗法的优劣评判，而是应倡导一种更为积极、综合的治疗理念。即，将双抗疗法与CAR-T疗法作为互补的治疗手段，通过合理组合，发挥它们的协同增效作用。这种策略旨在最大限度地提升治疗效果，延长患者生存期，同时尽可能减少治疗带来的副作用，使患者能够从中获得最大的临床获益。因此，在制定个性化治疗方案时，医生应综合考虑患者的具体病情、治疗史及身体状况，灵活运用这两种细胞免疫疗法，以期达到最佳的治疗效果。

双抗联合CAR-T治疗安全性可控

该患者在接受双抗治疗前曾用BTK抑制剂联合奥妥珠单抗，加上PI3K抑制剂的联合方案，但这些药物并未能显著遏制病情，在此情况下，引入双抗治疗作为策略调整，显得尤为重要。基于CAR-T治疗的经验，我们知道大肿块和高肿瘤负荷往往会降低免疫治疗的疗效，并增加潜在副作用，因此，在CAR-T之前实施双抗治疗，可为患者赢得一个更为有利的缓解期。

患者对双抗治疗展现出良好的敏感性。尽管在前两轮治疗中，短暂出现了一过性的肿块增大现象，我们判断为积极的燃瘤反应，随后该现象自行消退，疗效符合预期。值得一提的是，在治疗过程中，患者虽发生CRS（细胞因子释放综合征），但仅为一级轻微反应，通过及时对症治疗便迅速得到了控制。

目前，患者已顺利完成CAR-T治疗，处于完全缓解的良好状态，且CAR-T细胞的扩增情况较为乐观，CAR-T后的双抗维持治疗进一步巩固了治疗效果。

此案例充分展示了双抗与CAR-T联合治疗在高风险的转化患者中的协同价值，两者均展现了较高的安全性。然而，对于肿瘤负荷较重的患者群体，我们仍需保持高度警惕，因为伴随治疗可能产生的燃瘤与溶瘤反应会更为显著。

双抗联合+CAR-T的协同增效作用，在复发难治B细胞淋巴瘤中效果良好

对于部分惰性淋巴瘤如慢性淋巴细胞白血病（CLL），单纯CAR-T治疗，疗效并不理想，患者总体有效率不到60%，且不到1/4的患者获得完全缓解。此外，CAR-T细胞制备周期较长（3-4周），对于多线难治的患者，已对多种治疗药物耐药，疾病进展迅速，且缺乏有效桥接治疗手段，近1/3的患者无法顺利进行CAR-T细胞治疗。此外，复发患者多数肿瘤负荷较高，治疗耐受性差，即使勉强进行CAR-T治疗，不良反应也明显增高。因此，进一步提高CAR-T治疗疗效，提高桥接治疗疗效来降低肿瘤负荷，提高安全性及耐受性是目前CAR-T治疗关注的重点。

在此临床项目中，我们创新探索一个更为有效的治疗路径——CAR-T准备阶段通过2至3个疗程的双抗桥接治疗，CAR-T细胞治疗后再次予以双特异性抗体进行维持巩固，可否让病人维持长期的疾病缓解状态。

目前这一创新的细胞免疫联合疗法策略，不仅在CLL/SLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤的患者中展现了不错疗效，也在复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤及套细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤病例中，收获了令人满意的治疗效果。

截至目前，我们发起的双抗联合CAR-T的临床研究已纳入的20位患者，尽管有部分患者尚待完成CAR-T细胞的回输，但那些已完成治疗的患者，疗效反馈均良好。

案例二

患者：男性，50多岁。

发病及治疗经历

2023年2月因“腹胀伴大便性状改变”就诊，肠镜检查疑似结肠癌，活检病理，怀疑B细胞淋巴瘤；

2024年1月，R-CHOP方案6个疗程治疗后，进行右半结肠切除术，术后病理显示考虑弥漫大B细胞淋巴瘤；予利妥昔单抗+维泊妥珠+苯达莫司汀方案化疗；

2024年2月，经血研所病理会诊，确诊结肠弥漫大B细胞淋巴瘤。PET-CT显示病灶范围较前增大，FDG代谢较前升高，见中枢侵犯，且患者伴腹痛；

2024年2月，予高罗华+GVM（吉西他滨+长春瑞滨+米托蒽醌脂质体）方案化疗；CT提示肿大淋巴结较前缩小超过50%，治疗有效；

2024年4月，4个疗程高罗华+GVM方案治疗后评估为CR。后续计划完成自体造血干细胞移植联合CAR-T的治疗。

对本案例主管医生刘薇教授的访谈录

由于回盲部的淋巴组织非常丰富，因此胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（PGI-DLBCL）发病率并不低。但相比其他部位的淋巴瘤，胃肠道淋巴瘤容易发生如肠梗阻、肠穿孔等早期严重并发症，需要特别关注并做好早期预防。

该患者前期在外院经过4个疗程的R-CHOP方案治疗后，虽然获得部分缓解，但很快出现病情进展，属于难治性的DLBCL。患者转入血研所后，完善了相关遗传学检查，我们并没有发现存在比较明确的预后不良因素，这也说明了淋巴瘤治疗的复杂性。

因此在淋巴瘤初治阶段，我们应该高度重视中期评估的作用。通过精准评估，我们能够迅速识别出那些可能对当前治疗产生耐药性的难治病例，从而抢在肿瘤进展之前，灵活调整治疗方案，力求将肿瘤扼杀于萌芽状态，为患者争取更长的生存时间与更好的生活质量。

双抗联合化疗让患者看到CR曙光

当时，我们针对患者的具体病情，制定了双抗联合GVM的创新治疗方案。这一方面是因为对于复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）而言，双抗被寄予厚望，是我们预估中最有效的武器。我们的治疗策略是，优先应用最有效的治疗手段，力求一击即中。另一方面，我们寄望于双抗能够让患者获得完全缓解（CR），为后续的CAR-T治疗奠定基础。

从双抗的临床研究数据中，我们获得了信心，单独使用双抗时，CR率已可达约40%，而与二线挽救化疗方案联合应用后，CR率更是显著提升至60%左右。正是基于这一令人鼓舞的数据支持，我们决定采用双抗联合GVM化疗的定制化方案。

在化疗方案的选择上，我们选用了本中心原创的GVM方案。前期研究表明，GVM方案的CR率高达50%，在众多二线化疗方案中疗效显著。

在具体的给药方式上，初始阶段我们采取了第一天进行GVM方案化疗降低肿瘤负荷，同步使用佳罗华清除外周B细胞。第八天正是肿瘤负荷最低，骨髓抑制反应也不是最严重的时候，进行第一剂的双抗给药，第十五天进行第二剂双抗给药，实现剂量爬坡。第22天进行第三剂双抗给药的时候，刚好与第二次化疗重合，后面也是化疗第一天配合双抗进行给药。

令人欣慰的是，经过四个疗程的治疗，患者在后续的PET-CT评估中成功达到了CR，这一结果完全符合我们的治疗预期，也为患者的进一步治疗打开了新的希望之门。

值得一提的是，有患者担心双抗联合化疗这样方案会增加化疗毒性，包括加剧双抗可能出现细胞因子风暴的严重程度。但在我们的临床实践中，双抗联合化疗方案并未出现副作用的叠加，出现的副作用都是可控的，安全性是有保证的。同时化疗方案前期降低了肿瘤负荷，有助于降低双抗潜在的CRS风险和严重程度。

自体造血干细胞移植和CAR-T都是后续治疗的可选项

鉴于患者年龄并不大，我们给患者制定了双抗联合化疗获得CR后，桥接序贯自体移植联合CAR-T治疗的方案。因为在我们既往的研究中，难治复发的DLBCL进行自体移植联合CAR-T治疗后，在两年的随访中，无进展生存的比例大于62%。这一数据无疑增强了我们对该治疗方案的信心。

接下来，如果患者能够采集到足够的干细胞，我们将按照既定计划推进自体干细胞移植，并在移植后联合CAR-T治疗，以进一步巩固疗效。当然，患者前面接受多线的治疗，不一定能顺利采集干细胞，所以也有可能直接序贯桥接CAR-T治疗。

两个病例给复发难治淋巴瘤患者的启示

对于复发难治淋巴瘤患者来说，当病情首次出现进展时，一定要先沉住气，切勿着急开始治疗，需要先对病情进行全面的评估。这要求我们根据淋巴瘤生物学特点，一线治疗方案的有效率、缓解持续时间等，并结合患者的经济情况和体能状况，综合评估传统化疗方案、自体造血干细胞移植、双抗和CAR-T治疗等方案对患者的潜在获益，选出最有效的单一方案或组合方案，争取二线治疗能让患者获得长期完全缓解。

抗击淋巴瘤的过程就如同一场战争，医生就如司令官一样，需具备全局视野与深远考量。他们不应局限于眼前单次治疗的效果，而应兼顾过往治疗的成效与未来治疗的布局，以免错失最佳战略时机，影响整场“战役”的最终胜局。同时，医生应坚守战略定力，即使面对患者迫切治疗的心情，也不应忽视对病情的全面审视与精准评估，因为盲目治疗不仅可能徒劳无功、耗时耗力、加剧不良反应，还给患者带来不必要的经济负担。因此，患者需要给予医生足够的耐心与信任，放下焦虑，积极配合治疗。

复发难治淋巴瘤治疗无需“留一手”

目前，挽救化疗、自体移植、CAR-T和双抗均是复发难治淋巴瘤治疗领域的选择。在患者及家属心中，常有这样的考量：如同王牌般的CAR-T与双抗疗法，应视为最后的杀手锏，治疗路上总得“留一手”。然而，临床实践却揭示，这样的策略往往让患者错失重要的治愈机会。在复发难治的淋巴瘤战场上，自体移植、CAR-T及双抗这些强大“武器”，若延迟使用，其疗效将大打折扣。

因此，我们需把握每一个治疗时机，怀揣必胜决心，全力以赴，将最前沿、最有效的治疗手段尽早纳入治疗计划。这种策略有坚实的数据作为支撑，例如，某款商业CAR-T产品的研究显示，在二线治疗时应用，其治愈率显著优于三四线使用的情况。这一现象背后的逻辑清晰——随着肿瘤的反复肆虐，耐药性更强的细胞种群逐渐被筛选出来，成为治疗路上的绊脚石。

再者，经历多轮治疗的患者，其造血干细胞的采集可能变得困难重重，无形中剥夺了自体移植这一重要治愈途径的可能性。至于CAR-T与双抗疗法，它们依赖于患者体内状态良好的T细胞来发动免疫攻击，而多线治疗无疑会对T细胞的质量造成累积性损伤，影响治疗效果的发挥。

还有一点不容忽视，复发难治的淋巴瘤患者选择将CAR-T和双抗纳入治疗计划后，应避免使用苯达莫司汀。因为研究已经表明，苯达莫司汀可能对细胞免疫治疗产生不利交互，削弱效果，为治疗之路平添变数。

专家介绍    

易树华 医学博士

主任医师 博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

国家血液系统疾病临床医学研究中心

淋巴肿瘤诊疗中心 二病区主任

• 中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组 委员
• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
• 中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长
• 中国华氏巨球蛋白血症工作组 组长
• 中国滤泡性淋巴瘤工作组 副组长
• 中国免疫学会血液免疫分会 委员
• 中国实验血液学会血液免疫学组 委员
• 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 候任主任委员
• 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
• 天津市医疗健康学会血液学专委会第一届 委员
• 天津市血液与再生医学会 理事
• 天津市中西医结合学会专业委员会青年 委员
• 执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
• 国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
• 《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》杂志编委
  
  

刘薇 教授

副主任医师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

国家血液系统疾病临床医学研究中心

淋巴瘤诊疗中心移植与细胞治疗病区

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞和细胞治疗学组委员
• 中国EBV相关疾病工作组  副组长员
• CSCO抗白血病/抗淋巴瘤联盟第一届青年委员会委员
• 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会第一届青年委员会 副主任委员
• 擅长淋巴瘤的精准诊断及治疗，淋巴瘤的造血干细胞移植，淋巴瘤的CAR-T治疗。
  
  

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编辑：喵喵