儿童伴IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤

豆妈 · 发表于 2024-7-22 08:11:47

伴IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤，即伴干扰素调节因子4（Interferon regulatory factors 4，IRF4）重排的大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL），约占成熟B细胞淋巴瘤的5%-6%。在2011年由德国学者Salaverria等首次发现并报道，此后常根据病理形态的不同归为滤泡淋巴瘤或者弥漫大B细胞淋巴瘤，既往报道约占弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的0.05%。它在世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统肿瘤分类2017修订版中首次作为一种罕见亚型的大B细胞淋巴瘤的暂定类型被正式提出。随着分子检测的普及和发展，得以将其逐渐与其他高级别形态的LBCL区分出来，并逐步被引起重视。2022年第5版WHO分类中，其被明确为新的独立的疾病类型。该肿瘤在各年龄阶段均有发生，但以儿童/青少年为主。最常累及包括扁桃体、咽淋巴环、头颈部淋巴结，也可累及回盲瓣和腹股沟，文献报道少数患者也可发生骨髓及中枢转移。与DLBCL相比，它具有独特的临床表现、病理特征、免疫表型及遗传学特点，病灶更局限，侵袭性低，预后更好。

为探讨儿童伴IRF4基因重排LBCL的临床表现、病理特点、治疗方案和预后等方面的特征，首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科淋巴瘤专业组早在2021年底就回顾性收集了2018年5月至2021年10月在我科诊治的6例伴IRF4基因重排LBCL患儿的临床资料，并检索PubMed、万方和知网数据库，进行归纳总结。该病理类型占同期我院收治侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的2.7%，其中男5例，女1例，发病平均年龄7岁。瘤灶受累部位局限于头颈部4例、肠道1例、头颈部及肠道1例。起病至随访期间均未发现转移。临床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期2例。2例病理形态呈现完全结节状滤泡样结构，表现为大小不一的结节，缺乏套区及吞噬核碎片形成的“星空现象”；4例病理形态呈现完全弥漫样结构，表现为肿瘤细胞中等大小或偏大，核染色质分散，可见小的嗜碱性核仁（图A）。免疫组化均表达CD20、PAX5和BCL-6，MUM1强表达（图B），Ki-67阳性指数90%~95%，3例CD10、BCL-2阳性，6例荧光原位杂交（FISH）检测到IRF4重排（图C），均未检测到BCL-6、BCL-2及C-MYC基因重排。文献检索到56例，合并本文共62例伴IRF4基因重排的LBCL患儿，男38例（61.2%），起病年龄为11.2（3，18）岁，瘤灶主要受累部位为头颈部（79%）、肠道及腹股沟（21%）；多为孤立病灶，起病至随访期间均未发现转移。临床分期Ⅰ~Ⅱ期占79%。病理形态62例显示完全弥漫样结构占43.5%，完全结节状滤泡样结构占37.1%，混合样占19.4%；其中88.7%FISH可检测出伴IRF4的重排。因此得出结论：伴IRF4重排的LBCL临床罕见，肿瘤受累部位以头颈部为主，临床分期以早期病变为主，多为孤立及惰性，进展慢，侵袭性弱，预后好；病理形态表现为完全弥漫样、滤泡样及混合样结构，免疫组化均表达CD20、PAX5和BCL-6，MUM1强表达，Ki-67阳性指数较高，FISH结合二代基因测序可检测出IRF4重排。

图A：肿瘤细胞呈弥漫略呈结节状，瘤细胞中等大小，核染色质分散，可见1到数个核仁(HE×100)；

图B：肿瘤细胞MUM1一致强阳性( Envision法x100)

图C：IRF4基因分离探针显示红绿信号分离，提示IRF4基因断裂（FISH法×1000）。

发病机制方面，IRF4基因表达于多种恶性淋巴瘤细胞中。通常情况下，IRF4可通过抑制BCL-6，激活PRDM1/BLIMP1的表达，多发性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma gene 1，MUM1）与BCL-6不同时表达。但在伴IRF4重排的LBCL中，IGH（少数IGL或IGK）与IRF4融合导致BCL-6及MUM1的共同表达，PRDM1/BLIMP1不表达，提示其发病机制与BCL-6-IRF4-PRDM1/BLIMP1通路的异常有关。本研究中通过免疫组化法检测出IRF4 、BCL-6及MUM1的表达，PRDM1不表达，FISH法检测出IRF4重排，支持以上发病机制。另有研究报道，伴IRF4重排的LBCL无BCL-6、C-MYC基因的重排，无t(14;18)染色体异位，可有NF-κB通路基因及IRF4基因的突变，且可见染色体片段的丢失（如17p13）和获得(如chr7、11q12.3-q25) [7,11]，伴IRF4重排的LBCL较DLBCL相比，染色体异常发生率更低，且核型更简单。发病机制的不同可能是其生物学行为不同的原因。

分子遗传学方面，由于现有技术手段的限制，并不是所有伴IRF4重排的LBCL的都能通过FISH方法被检测出IRF4的重排。通过文献检索获知，既往国内外报道的53例IRF4重排LBCL的患儿中，有46例是通过FISH方法检测出来的。另7例FISH为阴性结果的患儿是通过结合年龄、发病部位、病程进展情况、病理形态、免疫组化结果予以诊断的，国外学者对其中5例进行了二代测序检测，4例检测出IGH与IRF4的融合，进一步支持了诊断。我科诊治的6例患儿均通过FISH检测出IRF4的重排，因此未进一步进行二代测序检测。国内外学者认为FISH检测可作为优先诊断手段，但单以FISH检测作为诊断手段可能会出现漏诊情况，对于FISH检测阴性的患儿，可结合二代测序检测IGH、IGK、IGL与IRF4的融合以提高诊断率。

在治疗方案及预后方面，既往国内外报道多以手术联合化疗为主，化疗方案有BFM方案、LMB系列方案等，均完全缓解，预后好，总体生存率100%。我科诊治的6例患儿均行手术切除后予BCH-成熟B细胞淋巴瘤方案化疗，全部达完全缓解，随访均无复发、转移、死亡等不良事件发生，说明此型别预后好。结合既往的研究报道及我科后续病例的诊治经验，伴IRF4重排的LBCL较DLBCL化疗过程中及化疗后出现的事件相对较少，预后更好。

综上所述，儿童伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤罕见，病灶更为孤立，侵袭性弱，呈现更加惰性的临床进程，有其独特的病理及分子生物学特点，预后好。当临床上遇到儿童成熟B细胞淋巴瘤患者，发病部位为头颈部或肠道者，且病变局限，无侵袭性表现，一般情况良好，病理形态呈现结节滤泡样、弥漫样或混合型，免疫组化示CD10、BCL-6、MUM1强阳性，且Ki-67的阳性指数较高时，应当高度考虑此病，可予以积极完善IRF4及BCL-2、C-MYC的FISH检查进一步确诊。当FISH提示IRF4的重排阴性时，可予以进一步完善二代测序检测是否有IGH、IGK、IGL与IRF4的融合，结合临床特征予以确诊。其治疗、预后等生物学行为特性需结合病理、基因学的检查及待更多病例的数据支持、诊治的观察及经验进一步总结。

本文转自微信公众号： BCH儿童肿瘤中心肿瘤内科

链接：https://mp.weixin.qq.com/s/9haz6wE1NcePZthvvca6kw

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