原发神经系统淋巴瘤的治疗新策略

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原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nerves system lymphoma，PCNSL)是少见部位的非霍奇金淋巴瘤，目前其主要治疗手段为化疗、放疗和免疫治疗。由于血脑屏障的作用，化疗药物的选择需要考虑药物不同剂量下的血脑屏障通透性。
  目前，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合全脑放疗是常用的诱导治疗方案，但仍有超过半数的患者出现复发或耐药。常见的联合用药包括阿糖胞苷、利妥昔单抗、替莫唑胺等。PCNSL患者MYD88 L265P突变率达40%-100%，同时该突变与预后不良相关，CD79B突变率亦在30%以上。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞信号传导的关键分子，抑制BTK可以阻断B细胞的激活和增殖，从而抑制肿瘤细胞的生长。1️⃣奥布替尼是一种新型、高度选择性的BTK抑制剂，具有较好的血脑屏障透过率，使其能够有效进入中枢神经系统，从而在治疗PCNSL中发挥重要作用。这种透过能力使得奥布替尼能够在脑脊液中达到有效的浓度。2022年美国血液学会（ASH）年会公布的一项研究结果显示，奥布替尼联合利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤在初治PCNSL所有患者的总缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率达到了61.8%；在奥布替尼治疗第15天（用药后2h）时，对5例患者进行了腰穿并检测了奥布替尼在脑脊液中的浓度，发现其血药浓度为21.6 ng/ml，该研究方案总体安全，耐受性良好。另一项研究也显示，奥布替尼的中位脑脊液浓度为28.7 ng/ml4。奥布替尼作为一种新型BTK抑制剂，在PCNSL的治疗中显示出了较大的潜力。

2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了两项奥布替尼联合方案治疗PCNSL研究数据

✨1⃣️PB3036奥布替尼、利妥昔单抗联合HD-MTX在新诊断的PCNSL中的疗效和安全性：
一项回顾性分析：新疆医科大学附属肿瘤医院闻淑娟教授及其团队发起的该项研究，回顾性分析了奥布替尼、利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤（RMO）方案在治疗新诊断PCNSL患者中的临床有效性和安全性。从2021年1月至2023年1月，对12例PCNSL患者进行了回顾性分析。所有患者接受了6个周期的RMO方案（利妥昔单抗375 mg/m2 第1天静脉注射；奥布替尼150 mg 每天口服；甲氨蝶呤3.5g/m2 第2天静脉注射；每3周为一个周期）作为诱导治疗。根据国际PCNSL协作组（IPCG）标准，每2个周期通过MRI/PET评估疗效。6个周期的RMO诱导治疗后，达到CR/CRu/PR的患者进行自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。奥布替尼单药治疗作为维持治疗，直至疾病进展。主要终点是该方案在新诊断的PCNSL中的安全性和有效性。研究结果本研究纳入的12例患者的中位年龄为58岁（范围45~74岁）。
所有患者病理结果均为CD20(+) DLBCL。12例患者中，8例（66.7%）患者达到了CR，4例（33.3%）有PR，ORR为100%（图1）。截至数据截止日期，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）尚未达到。6个月PFS率为83.3%，6个月OS率为100%，12个月PFS率为64.8%，12个月OS率为80.8%。8例患者进行了基因突变检测，包括7例MCD型和1例A53型（LymphGen算法）。在这些亚型中，7例MCD型患者的ORR和CR率分别为100%和85.7%。通过基因检测，这些样本中高频突变的基因为PIM1、MYD88、CD79B、BTG2和ETV6。RMO方案最常见的不良事件（AE）是疲劳（25%），只有1例患者有≥3级AE，最常见的血液学毒性是白细胞减少（16.7%），没有患者发生房颤或肾衰竭。
研究结论奥布替尼、利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤（RMO）方案是新诊断PCNSL患者有效且相对安全的治疗选择。

✨2⃣️PB2964 奥布替尼、利妥昔单抗、塞替派（ORT）联合或不联合HD-MTX治疗PCNSL的II期临床研究：
    浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授、杨春梅教授及其团队探索了奥布替尼、利妥昔单抗和塞替派（ORT）方案或不联合HD-MTX案在初治PCNSL中的疗效和安全性。在这项单臂研究中，初治PCNSL患者（年龄≥18岁）接受了ORT（奥布替尼每天150 mg口服，利妥昔单抗375 mg/m2 第0天静脉注射，塞替派40 mg/m2 第1天静脉注射），21天一个周期。年龄≤60岁且肾功能正常的患者只需每3周同时接受HD-MTX（3.5 g/m2 第2天静脉注射）。在4个周期后，达到缓解的患者继续以相同剂量进行治疗，最多4个周期，对于年龄≤60岁的患者也推荐ASCT；当达到CR后进行奥布替尼维持治疗，直到完成2年治疗、不可接受的毒性、撤回同意、疾病进展（PD）、死亡。根据Lugano分类，通过PET/CT和MRI评估肿瘤。主要终点是ORR。次要终点包括无病生存期（DFS）和OS。
研究结果2022年8月至2024年1月期间，共纳入了12例未经治疗的PCNSL患者，其中6例患者接受了ORT治疗，其余6例接受了ORT+HD-MTX治疗。中位年龄为65岁（范围：49~78岁）。12例患者中有8例（72.7%）被归类为MCD亚型。截至数据截止日期（2024年2月27日），中位随访时间为7.5个月（范围：1.6~18.4），中位治疗周期为4.5个周期（范围：2~8）。9例患者（ORT，n=5；ORT+HD-MTX，n=4）完成了≥4个周期的治疗并进行了评估，其中8例（88.9%）达到了CR，ORR为88.9%，持续时间最长为18.4个月；1例（11.1%）患者出现PD，12个月PFS率为88.9%。6例缓解者接受了奥布替尼维持治疗，2例进行了ASCT。在接受ORT治疗的患者中，CR率和ORR均为80.0%，12个月PFS率为75.0%；接受ORT+HD-MTX的4例患者均达到了CR，12个月PFS率为100%。达到CR的患者没有1例出现疾病复发。12例患者中有10例（83.3%）发生AE，常见AE为白细胞减少（9/12，75.0%）和贫血（5/12，41.7%）。只有2例患者（16.7%）报告了≥3级AE（白细胞减少）。总体而言，ORT联合或不联合HD-MTX方案在PCNSL中已显示出初步的疗效和可管理的安全性。
结论奥布替尼作为一种新型BTK抑制剂，在PCNSL治疗领域展现出显著的潜力和前景。通过联合利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤等药物，奥布替尼不仅提高了治疗的ORR，还显著提升了CR率。此外，奥布替尼在脑脊液中的良好浓度分布，为其在突破血脑屏障方面提供了有力证据。随着更多临床研究的深入，我们期待奥布替尼能够为PCNSL患者带来更多的治疗选择和希望。

来源：https://mp.weixin.qq.com/s/czHS3WRNcXsd6dR8xvZKxg

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