关于ZUMA-7研究的一项探索性分析

橙色雨丝 · 发表于 2024-6-19 15:46:26

ZUMA-7研究是一项国际随机III期临床研究，旨在比较CAR-T疗法（axi-cel）与标准治疗（SOC，即二线方案化疗+自体造血干细胞移植）作为复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗。ZUMA-7研究结果（1）显示，CAR-T疗法较SOC显著改善了患者的总生存（OS），从而导致NCCN指南中弥漫大B细胞淋巴瘤临床路径的改变，对于一线免疫化疗后难治或12个月内复发的患者患者，现在指南推荐应用CD19 CAR-T疗法。

但是，尽管CAR-T疗效显著，超过一半的患者仍然会复发，因此，有必要对预后因素进行全面的分析，对患者做更精准的风险分层，以改善治疗效果。在众多可能影响CAR-T疗效的因素中，高肿瘤负荷（High Tumor Burden）多次被提及，被认为是一个主要的负面影响因素。

肿瘤负荷指的是人体中肿瘤细胞的数量、肿瘤的大小或病灶的总量。衡量肿瘤负荷的方法有很多，在CT时代，一般用RECIST标准对病灶进行定量和做疗效评估，计算方法是靶病灶直径乘积之和（sum-of-product diameters）。然而，ZUMA-7研究最近的一项分析（2）发现，通过直径乘积总和测量出的肿瘤负荷与axi-cel治疗的结局无关，显然，肿瘤的大小并不是唯一的决定因素，一定还有其它的因素在影响治疗效果，最大的可能就是肿瘤的代谢活性。

在最新一期的《血液》杂志中，Locke等人分析了ZUMA-7研究中患者的结局（3），按照患者的代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）进行了分层。分析显示，通过MTV测量的肿瘤负荷对大B细胞淋巴瘤二线治疗具有明确的预后意义。他们报告说，通过MTV（见图）测量的高肿瘤负荷与ZUMA-7研究中axi-cel和SOC化疗队列中较低的应答持续时间相关。更重要的是，axi-cel在MTV高和MTV低的患者队列中继续表现出优于SOC的疗效。这一发现巩固了CAR-T疗法在高或低肿瘤负荷患者的二线治疗中优先地位。

这项分析同时也提出了一个问题，即在输注CAR-T之前通过桥接治疗减少肿瘤负荷是否可以提高疗效。一些回顾性分析证实了这一发现，表明桥接治疗可以改善对CAR-T的应答。不过，什么样的桥接治疗方案更为有效，目前尚不明确，而且这可能是一个个体化的问题。

尽管Locke等人清楚地证明了MTV是弥漫大B细胞淋巴瘤的一个重要预后变量，但将ZUMA-7队列中的这些发现转化到真实世界的患者群体中仍然存在困难。MTV的测量尚未进入标准临床实践，主要是因为在FDG PET图像中分割肿瘤的最佳方法没有达成共识。未来的工作是将代谢肿瘤体积的测量标准化，并定义出广泛适用的高/低负荷疾病的临界值，这将有助于把这一重要因素纳入细胞治疗的临床预测中。

参考文献：

（1） Locke FL, Miklos DB, JacobsonCA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-celllymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.

（2） Locke FL, Filosto S, Chou J, etal. Impact of tumor microenvironment on efficacy of anti-CD19 CAR T celltherapy or chemotherapy and transplant in large B cell lymphoma. Nat Med.2024;30(2):507-518.

（3） Locke FL, Oluwole OO, KuruvillaJ, et al. Axicabtagene ciloleucel versus standard of care in second-line largeB-cell lymphoma: outcomes by metabolic tumor volume. Blood.2024;143(24):2464-2473.