专家说 | 西达本胺之双表达弥漫大B来啦！

之家小编 · 发表于 2024-6-18 12:12:32

第94期西达本胺DLBCL新适应症常见问题答疑

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Q1 西达本胺药物的背景介绍

西达本胺是我国自主研发的、拥有完全自主知识产权的HDAC抑制剂。最初，它主要用于治疗复发难治的外周T细胞淋巴瘤。随着临床研究的深入，西达本胺也用于治疗白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌和其他实体肿瘤。

今年4月底，西达本胺获批用于初诊的MYC和BCL2表达阳性的DLBCL治疗。这是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验DEB试验，证实了在传统R-CHOP治疗方案的基础上，加入西达本胺可以进一步改善此类高危患者的临床预后，为DLBCL患者提供了新的治疗选择。

Q2 双表达DLBCL的现状

双表达DLBCL（简称双表达淋巴瘤）指的是MYC和BCL2这两个分子蛋白在肿瘤组织中的表达水平显著升高。临床上，通常以MYC表达≥40%和BCL2表达≥50%作为界定双表达淋巴瘤的阈值。尽管双表达淋巴瘤并未被WHO列为DLBCL的独立分类，但其在临床上的表现不容忽视。

双表达淋巴瘤患者的预后通常较差，患者对治疗不太敏感，且容易复发。因此，对于这类患者，我们格外关注，并希望在现有的标准R-CHOP治疗方案基础上寻求进一步的改善。

从临床经验来看，即使MYC和BCL2的表达数值略低于上述阈值（比如差5%和差10%），但接近这些数值的患者，其临床表现也要比普通患者差。因此，我个人建议，对于这类患者，可以参照双表达淋巴瘤的治疗策略进行治疗，最大程度地降低患者后续复发的风险。

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Q3 西达本胺获批新适应症的试验数据

西达本胺获批初诊MYC和BCL2表达阳性DLBCL的适应症，是基于一项前瞻性的、对照、多中心、双盲的临床试验（DEB）。该试验针对初诊的双表达DLBCL患者，比较了标准治疗方案R-CHOP与在R-CHOP基础上加入西达本胺的治疗效果。

从目前的数据看，加入西达本胺的试验组的完全缓解率达到了73%，相比标准的R-CHOP组提升了高达11%。这是目前首个在完全缓解率上，R-CHOP加X组合中显示出统计学差异的治疗方案。同时，在生存数据（EFS）的分析上，也看到了显著的差异趋势。

因此，从DEB临床试验结果看，无论是近期有效率、深度缓解的完全缓解率，还是生存的EFS数据，在传统的R-CHOP方案基础上加入西达本胺都有明显的改善。所以，我们推荐将含有西达本胺的治疗方案与R-CHOP联合使用，作为初诊双表达DLBCL患者的治疗策略。

Q4 西达本胺治疗双表达DLBCL的机制

西达本胺是一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于表观遗传学药物，在治疗双表达DLBCL方面通过多种机制发挥作用。从目前已有的基础和临床的数据上来看，主要从以下几个方面发挥作用：

第一、作为HDAC抑制剂，西达本胺能够直接下调双表达DLBCL中两个最主要的分子——MYC和BCL2蛋白的表达，从而促进肿瘤细胞的凋亡并降低其耐药性。

第二、在常规的DLBCL治疗中，R-CHOP方案中的利妥昔单抗是一个主要药物，针对的靶点是CD20分子。西达本胺作为表观遗传学药物，与利妥昔单抗具有协同作用，尤其可以通过上调CD20的表达，增加肿瘤细胞对利妥昔单抗的敏感性。

第三、西达本胺对多种化疗药物具有增敏和克服耐药的作用。

第四、在CHOP方案中，蒽环类药物阿霉素是一个重要组成部分。临床上体外实验证明西达本胺和阿霉素具有协同效应，两者联合使用能够更好地杀伤淋巴瘤细胞，从而提高临床疗效。

Q5 西达本胺联合R-CHOP方案，西达本胺如何用药，有哪些副反应？

在DEB临床研究中，试验组采用了西达本胺联合R-CHOP方案。针对这一联合用药策略，我们对西达本胺的用药推荐剂量为20毫克，每周两次，用两周停一周，这样既达到了较好的疗效，又减少了患者的毒副作用。

具体来说，R-CHOP方案采用三周一个化疗周期，我们推荐西达本胺在每个周期的第一天、第四天、第八天和第十一天给药，即前两周每周两次给药，第三周暂停用药。三周为一个周期进行循环，在临床达到了最佳疗效。在诱导治疗阶段，通常使用6个疗程的R-CHOP联合西达本胺。为了延续疗效，降低复发风险，推荐联合治疗后继续使用西达本胺24周。这种诱导与维持治疗的结合，能进一步提升患者治疗效果，减少复发可能。

虽然西达本胺与R-CHOP联用可产生显著疗效，但也可能引发一些治疗相关的毒副反应。主要包括药物过敏反应（如轻度皮疹或瘙痒）、消化道反应（如轻度恶心或不适）以及骨髓抑制（如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少及相关的发热感染）。为减轻这些副作用，可以服用止吐药物、预防性使用长效升白等支持性药物进行对症治疗，确保治疗顺利进行，最终保证治疗的疗程和疗效。

Q6 对于一线没有用过西达本胺的患者，复发进展的双表达DLBCL患者可以使用吗？

由于西达本胺近期刚获批MYC和BCL2表达阳性DLBCL的初诊适应症，因此，目前多数接受治疗的患者可能尚未使用过西达本胺来治疗该类型淋巴瘤。但是，从前面提到的机理来看，西达本胺对于复发难治的DLBCL患者，尤其是双表达的患者，能从多个作用机理诱导肿瘤细胞凋亡，克服肿瘤耐药性。此外，体外实验表明，西达本胺与复发难治DLBCL常用的化疗药物（如铂类药物、依托泊苷等）以及一些靶向药物（如BTK抑制剂、来那度胺、PD-1药物等）都有良好的协同作用。从这个角度讲，西达本胺对于复发难治DLBCL患者会产生更好的临床疗效。

Q7 对于初治DLBCL中的CHOP+X，X的选择前景您有哪些展望？

DLBCL一线治疗的探索之路漫长复杂，从最初的CHOP方案中加入利妥昔单抗，确立了R-CHOP方案治疗初诊DLBCL一线治疗的地位，已经超过20年。然而，临床实践中对于在R-CHOP方案基础上增加新药以增强疗效的探索从未停止。比较遗憾的是，很多临床试验都没有达到预期的结果。如BTK抑制剂和来那度胺等新药与R-CHOP方案组合，并未达到预期的阳性结果。

可喜的是，近期的研究获得了新突破，在R-CHOP基础上加入Pola药物，为DLBCL患者带来了新希望。对于高危的双表达初诊DLBCL患者，在R-CHOP方案的基础上，通过DEB临床试验，纳入了西达本胺这一新药。结果显示，对于这类高危双表达患者，无论是在完全缓解率还是在无事件生存期（EFS）上均有显著提升。因此，对于这类患者，我们目前推荐在标准R-CHOP治疗基础上增加西达本胺。

同时，我们坚信DLBCL治疗领域将有更多新药加入，包括BTK抑制剂、双特异性抗体、CART细胞治疗。未来，DLBCL的一线治疗将是在R-CHOP方案基础上，新药不断加入，患者疗效不断提升，越来越多的患者得到治愈。

Q8 专家对你说

希望初治淋巴瘤患者能够在现有规范治疗的基础上，结合最新的治疗药物，尽快实现病情的完全缓解，尽早实现长期、持久的治愈效果。

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