药师说药 | 带来肿瘤治疗新革命的PD-1单抗，到底是什么？

之家小编

“药师说药”是一档药物科普栏目，邀请淋巴瘤之家CR领航员里的药师志愿者对病友们使用较多的药品以及关心的用药话题进行解析，帮助大家认识和了解所用药品，从而能更好地预防和处理相关副作用，做好治疗过程的管理，取得最佳的治疗效果。

本期药师说药中，淋巴瘤之家的CR领航员：来自上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部的田怀平药师请到药学部的专家，为病友们带来被称为首个广谱抗癌药的PD-1单抗的深入解读以及用药期间的副作用管理。

什么是PD-1单抗药物？

我们都知道，正常情况下，当人体免疫系统发现肿瘤这种“非我”的异常细胞时，会由T细胞负责将其吞噬消灭。但是肿瘤细胞为了逃脱T细胞的追杀，能够表达出PD-L1蛋白，可与T细胞表面的PD-1抗体相结合，使得T细胞无法识别肿瘤细胞，从而最终导致肿瘤细胞发生增殖。

PD-1抑制剂类单抗药物是一种免疫球蛋白单克隆抗体，可与PD-1受体相结合，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应。让T细胞能够重新识别肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。

左图为肿瘤细胞表达PD-L1与PD-1结合后负调控T细胞免疫功能；

右图为阻断PD-1/PD-L1后T细胞恢复杀伤肿瘤作用。

PD-1单抗药物目前在淋巴瘤等血液肿瘤临床应用如何?

到目前为止，根据国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，国内共有5种PD-1单抗药物被批准用于血液肿瘤的治疗，主要是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。具体见下表。

PD-1单抗与其他药物有相互作用吗？

作为蛋白类大分子单抗药物，与传统小分子药物不同，PD-1单抗的主要代谢方式为细胞内酶降解，不经肝脏和肾脏代谢，因此一般不存在因代谢竞争等导致的相互作用。

但是作为免疫治疗类药物，当其与全身性免疫抑制药物或者抗菌药物联用时，可能会影响PD-1单抗药物的疗效。

研究表明，在PD-1用药期间(30天内)同时应用10mg以上强的松的患者，其生存期明显劣于未应用激素治疗的患者。但是一些专家认为研究中使用了10mg以上激素患者，本身肿瘤出现脑转移、PS评分较高，不一定是使用激素引发的最终预后不佳。

因此，国内外专家们最终的结论是，在PD-1抗体使用前，如果没有糖皮质激素的使用指征，还是尽量不用。但如果出现脑水肿、呼吸困难等或化疗方案需要等情况时，可以按照常规方案使用糖皮质激素。

此外，大量研究表明，PD-1单抗使用前后1个月内应用抗菌药物，会影响PD-1单抗的疗效。究其原因，或许因为抗菌药物干扰了肠道菌群，而肠道菌群的正常分布与免疫疗效息息相关。因此建议患者在使用PD-1单抗药物治疗期间，避免自行服用抗菌药物。如确有需要使用，应就医权衡利弊，兼顾肠道菌群的调节。

PD-1单抗的药物不良反应发生有何特点？

PD-1单抗药物作为免疫治疗药物，药物不良反应相比于传统化疗药物小很多，且大多数为可逆性不良反应，在治疗结束后可逐渐恢复。

但其引发的免疫相关不良反应（irAEs），发生特点与传统的化疗也不尽相同。irAEs可发生在用药后任何时间，可在用药后几天发生，也可在用药后几个月出现。

且irAEs可发生在人体的任何组织和器官，其中比较常见的是皮肤、内分泌、肝脏、胃肠道、肺、类风湿性骨骼肌不良反应，以及输注反应等。因此患者在治疗过程中及治疗结束后一年内，都应密切关注相关不良反应，积极按照医生要求定期监测相关指标，出现任何不适及时就医。

PD-1单抗药物常见不良反应处理对策

首先在进行PD-1单抗药物治疗前医生一般会给患者进行一系列的检查留做治疗前基线水平，以方便治疗后指标改变的对比，及时发现相关不良反应，主要包括皮肤粘膜状态、甲状腺素水平、肾上腺垂体水平、心肌酶谱及心脏彩超、胸部影像学检查、肝肾功能、尿常规等。一些免疫相关不良反应早期症状可能不明显易忽视，如甲亢或甲减，心肌炎、肾炎、肝炎等，因此患者使用PD-1单抗治疗后应按照医生要求的规定时间进行相应的相关指标的复查，通常在治疗期间血液学检查为每2-3周复查1次，以及时发现可能潜在的不良反应，积极对症处理，调整治疗方案。

对于常见的皮肤不良反应如出现局部小面积（＜体表面积10%)的皮疹通常可继续使用PD-1单抗药物，局部使用润肤乳或含有糖皮质激素的乳膏药物，如地塞米松软膏等，若伴有瘙痒难受可口服抗组胺类药物，如氯雷他定、西替利嗪等。若皮疹面积超过体表面积的10%建议暂停使用PD-1药物，及时就医治疗。值得注意的是，卡瑞丽珠单抗引起的反应性毛细血管增生症（RCCEP）是其独有的PD-1单抗不良反应，当皮肤表面生长单个或多个红的小血管样结节时应注意避免摩擦出血，易摩擦部位可用纱布或创可贴保护，对于破溃出血者可局部压迫止血。

此外，很多患者使用PD-1单抗药物治疗后会产生免疫相关的肠炎，表现为剧烈腹泻，对于一天腹泻≤4次的患者可自行口服电解质水，使用止泻药物如蒙脱石散等对症处理，避免食用高纤维/乳糖食物。若腹泻伴有便血或腹痛、每日腹泻次数超过4次，则应暂停使用PD-1单抗药物，及时就医治疗。

一般情况下使用一种PD-1药物后产生的不良反应，换用其他厂家的PD-1药物其产生的不良反应可能类似，因此临床上若因不良反应不能耐受PD-1的治疗，除卡瑞丽珠单抗引起的反应性毛细血管增生症以外，不建议尝试换用其他的PD-1药物继续治疗。

小结

PD-1抑制剂类单抗药物在血液肿瘤中的应用，目前适应症为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其不良反应相对较轻，但相对传统不良反应，表现形式较为特殊，因此在使用过程中应密切监护。相信随着更多的临床研究及应用出现，PD-1单抗药物在血液肿瘤中的应用将会得到进一步的发展。