BBv治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤

橙色雨丝 · 发表于 2023-11-28 13:48:32

复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者预后较差。一项多中心回顾性研究（LYSA研究）评估了BBv方案（Bendamustine和Brentuximab vedotin）治疗非皮肤R/R PTCL患者的疗效和安全性。主要终点是客观缓解率。共纳入82例R/R PTCL患者。最佳客观缓解率（ORR）为68%，49%的患者完全缓解（CR）。在多变量分析中，只有最后一个治疗方案后的疾病状态（复发对比难治性疾病）与缓解率相关，ORR分别为83%与57%。CR患者的中位缓解期为15.4个月。中位随访22个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.3个月和26.3个月。此外，接受异体移植的CR患者的预后比没有接受异体移植的患者好，中位PFS分别为19.3个月和4.8个月，OS分别为未达到和12.4个月。59%的患者出现3/4级不良事件，主要是血液学毒性。BBv在R/R PTCL患者中具有高度活性，应被视为这种情况下免疫化疗挽救组合的最佳选择之一，尤其是作为合格患者异基因移植的桥梁。

简介：

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性疾病，约占侵袭性淋巴瘤的10%至15%。欧洲最常见的组织学亚型是具有滤泡辅助性T细胞（TFH）表型的T细胞淋巴瘤（其中血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤[AITL]最常见）和PTCL非特指型（PTCL-NOS），约占所有PTCL的60%。

复发或难治性（R/R）PTCL患者预后不佳，中位无进展生存期（PFS）约为3个月，中位总生存期（OS）为5至11个月。挽救性治疗的效果有限，因此存在未满足的医疗需求。一线治疗后的缓解持续时间（<12个月vs>12个月）和疾病进展状态（复发与难治性）被发现是生存的主要预后因素。此外，可以进行干细胞移植（SCT）巩固的患者的3年OS为48%（自体或异体），而未进行SCT的患者仅为18%。这些结果显示了优化挽救方案的重要性。许多治疗方案都经过了测试。其中，以阿糖胞苷或铂为基础的化疗方案，如ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）或ESHAP（依托泊苷、甲基强的松龙、高剂量阿糖胞苷和顺铂）是最常用的方案，总有效率（ORR）和中位PFS分别在30%-70%和3-6个月之间。

苯达莫司汀（B）作为一种双功能细胞毒性药物，已证明其作为单一药物或与其他药物联合治疗多种恶性淋巴瘤的疗效。最近，苯达莫司汀单药治疗R/R PTCL取得了令人鼓舞的结果，ORR在30%到50%之间，中位OS在4到6.2个月之间。

维布妥昔单抗（Bv）是一种抗CD30抗体药物偶联物，在一线和R/R CD-30阳性PTCL的治疗中显示不错的疗效，苯达莫司汀和Bv（BBv）的联合已被证明对R/R霍奇金淋巴瘤非常有效，毒性可控。在PTCL中，到目前为止只有5项研究报告了少数患者采用这种方案治疗，因此，其疗效尚待明确。我们的研究旨在评估BBv联合治疗R/R非皮肤PTCL的疗效和安全性。

患者与方法：

我们回顾性地纳入了来自21个LYSA中心的82例R/R PTCL患者和接受BBv治疗的患者。患者必须年满18岁，必须至少接受过一次既往治疗，并经证实为PTCL的组织病理学诊断。在本研究中，允许先前接受过Bv治疗的患者和独立于组织样本上CD30的表达的患者参加。诊断为原发性皮肤T细胞淋巴瘤的患者被排除在外。这项研究已获得波尔多大学机构审查委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。

患者在每个周期的第一天接受1.8 mg/kg的标准剂量的Bv，大多数患者在每个周期的第1天和第2天接受90 mg/m2的剂量的苯达莫司汀。每3周重复一个周期。机构实验室使用免疫组织化学（IHC）染色进行的组织学诊断和CD30评估，由法国淋巴瘤病理学家对大多数患者进行集中审查和确认。根据诊断时世界卫生组织的最新分类确定组织学亚型。通过免疫化学染色确定CD30阳性，阳性的阈值为肿瘤细胞染色率达到5%。

结果：

2013年1月至2020年10月期间，共有82名患者入选。中位年龄为60岁（25-85岁）。TFH表型是最常见的组织学亚型，共42例（51%），大多数患者为男性（n=50；61%），大部分是晚期（n=71；87%）。其中一半的患者对最后一次治疗无应答。既往治疗方案的中位数为1（范围为1-6）。

几乎所有患者（n=79；96%）接受CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）或CHOP样方案作为一线治疗，29名患者（35%）在BBv前接受阿糖胞苷或铂类方案。13名患者（16%）曾接受过以异环磷酰胺或吉西他滨为基础的治疗方案。9名患者（11%）之前已经接受了Bv治疗。25名（30%）患者在BBv前进行了SCT。

共有81名患者可评估疗效（1名患者失访）。周期的中位数为4（范围1-7）。27例患者接受<3个周期（32.9%）的治疗，主要是由于疾病进展（21例，77.8%）、移植（2例，7.4%）、毒性（2例（7.4%））和失访（2例）。在第三个周期前接受移植的2例患者在2个周期后达到CR。

ORR为68%（55名患者），CR为49%（40名患者）、PR为19%（15名患者）。缓解持续时间（DoR）中位数为15.4个月（范围为0.6-50.2个月）。共有24名患者（31%）出现持续>1年的长期缓解。22名≤70岁的患者（30%）在BBv后接受SCT（16名异体和6名自体）。

中位PFS（以81名患者计算）为8.3个月（95%置信区间[CI]，4.8-13.1），中位OS为26.3个月（95%CI，12.2-未达到[NR]）。估计的1年PFS和OS分别为40.7%和63.7%。

中位随访22个月（0.4-52.2个月）后，34名患者（41.5%）死于淋巴瘤进展，1名患者在PR期间死于治疗毒性。

在单因素分析中，有2个因素与更好的ORR相关：最后一个方案后的疾病状态（复发与难治性），（OR=3.7；95%CI，1.3-10.5；P=.014）和复发时的国际预后指数（IPI）（0-2与3-5）（OR=3.88；95%CI：1.1-13.9；P=.037）。在多变量分析中，只有BBv治疗时的疾病状态仍然与应答显著相关：复发性疾病患者的应答更好，ORR为83%（CR，56%），而难治性疾病患者为53%（CR，43%）（OR=3.70；95%CI，1.3-10.5；P=.014）。

既往BV治疗似乎并未降低BBv的疗效。在9名既往接受BV单药治疗或联合化疗（吉西他滨和长春瑞滨）的患者中，有5名患者有应答，其中4名患者达到CR。值得注意的是，其中2名患者最初对BV耐药。

组织学亚型似乎对疗效有影响。在间变大细胞淋巴瘤（ALCL）患者中观察到最好的结果，其中ORR为82%，CR为64%。对于TFH和PTCL NOS/其它亚型，ORR分别为67%（CR，50%）和53%（CR，29%）。然而，这一差异在统计学上并不显著。此外，在CR患者中，接受移植的患者的DoR（mDoR-NR）明显长于未接受移植的8.4个月（P=.0055）。

无论应答状态（CR或PR）如何，接受异体SCT的患者（n=16）都比未移植的患者有更好的结果。接受异体移植的患者与未接受异体移植的患者的中位PFS和OS分别为19.3个月（95%CI，9.3-NR）vs 4.8个月（95%CI，2.4-8.3）（HR=0.241；95%CI，0.101-0.571；P=.0005）和NR（95%CI26.3-NR）vs 12.4个月（95%CI，9.3-34.6）（HR=1.133；95%CI 0.133-0.560；P=.0013）。当仅考虑CR患者时，接受移植患者与未接受移植患者的中位OS仍然具有统计学意义，中位OS未达到（95%CI，NR-NR）vs 20.7个月（95%CI、7.5-NR）（P=.014）。未接受异体SCT移植的患者中观察到的事件几乎是未达到中位PFS的患者（50%vs 26.3%）的两倍11.1（95%置信区间，2.5-NR；P=0.066）个月（图4）。只有6名ALK-ALCL患者在CR期间接受了自体SCT。所有6名患者在随访结束时仍存活并处于CR状态。

组织学亚型也与PFS（P=0.004）和OS（P=0.022）显著相关。PTCL NOS患者的PFS（中位PFS，2.7个月）比TFH亚型患者（中位PFS，9.7个月）和ALCL患者（中值16.5个月）差。PTCL NOS和TFH表型之间的PFS差异显著（HR=2.37；95%CI，1.3-4.5；P=.0074），但TFH表型和ALCL之间的PFS没有差异（P=.23）。

年龄、前期治疗线数、复发时的Ann Arbor分期、难治性或复发状态或早期与晚期复发均无影响。有趣的是，CD30阳性对PFS的ORR（P=.55）或生存率（P=.97）和OS的（P=.35）没有影响。

安全性：

48名患者（59%）报告了3至4级不良事件。血液学、感染和神经系统毒性是最常见的不良事件，其中22例中性粒细胞减少症（27%），19例血小板减少症（23%），13例贫血（16%），7例感染（9%）和7例周围神经病变（9%）。27名患者（33%）被迫减少剂量，9名患者（11%）被迫提前停止治疗。剂量减少的原因主要是血液毒性（16例）、神经毒性（7例）、皮疹（2例）和胃肠毒性（2例）。停药原因为血液学毒性6例，神经毒性5例。两名患者因血液系统和神经系统毒性停止治疗。

讨论：

在R/R PTCL高危患者中使用BBv方案，CR患者的ORR为68%，CR率为49%，中位DoR为15.4个月。据我们所知，这项研究是第一次在如此大规模的非皮肤PTCL队列中评估BBv的疗效。这些结果非常令人鼓舞。该队列中的患者特征与先前研究中报告的患者特征相似，只是ALCL的比例更高，BV更有可能有效。需要强调的是，这项研究是回顾性的，反映了在临床试验之外接受治疗的患者的真实数据。

这种组合似乎改善了BV和苯达莫司汀单药治疗的效果，表明这种联合具有协同作用。与美国食品药品监督管理局批准用于R/R PTCL的其它单一制剂（如romidepsine、pralatrexate和吉西他滨）相比较，其ORR和CR率分别为25%至30%和11%至15%，中位PFS约为3至6个月，BBv显然更优，而且也比许多药物组合（如基于铂的ESHAP和ICE方案）或基于吉西他滨的（如GDP方案）报告的结果要好。据报道，这些方案的ORR、CR和PFS在32%至70%、18%至35%和2.5至6个月之间，毒副作用更大。

在多变量分析中，发现BBv开始时的疾病状态是唯一与应答相关的因素。然而，值得注意的是，即使在难治性PTCL患者中，这些结果也令人鼓舞，ORR和CR率分别为57%和46%。

此外，组织学亚型似乎会影响缓解率和生存率。尽管ALCL和TFH亚型的ORR、CR和PFS相似（分别为82%、64%和16.5个月对67%、50%和9.7个月），但PTCL NOS/其它亚型的预后较差（53%、29%和2.7个月）。这可能表明，BBv可能被认为是许多其它药物（PI3K抑制剂，JAK抑制剂）可以联合的骨架。

我们发现CD30表达水平对缓解率和存活率都没有影响。这与之前发表的一些研究一致，在这些研究中，未发现CD30表达和应答之间有明显相关性。

有趣的是，以前用维布妥昔单抗治疗似乎对我们用BBv再治疗后观察到的结果没有负面影响。这与之前的报告一致，二线治疗采用包含BV的方案治疗后的ALCL患者的ORR为88%，CR率为63%。

最后，我们的研究结果支持缓解的患者采用SCT巩固，特别是CR的患者。尽管SCT后取得了良好的结果，但我们还要强调的是，获得CR但未移植的患者也取得的良好结果，中位PFS和OS分别为13.1和34.6个月，这使得这种组合非常有吸引力。

毒性主要是血液学和周围神经病变，与这两种药物的已知毒性一致。已知BV相关的神经毒性在停止治疗后会改善。因此，BBv方案的毒性是可以接受的。

总之，据我们所知，维布妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗的总有效率、完全有效率和DoR，以及获得CR并接受异体移植的患者的长期生存率，是迄今为止报告的R/R PTCL患者的最佳结果之一。这种组合是否应该成为这种情况下的标准治疗，这是一个需要在前瞻性试验中进行评估的重要问题。

Aubrais R, Bouabdallah K, Chartier L, et al. Salvage therapy with brentuximab-vedotin and bendamustine for patients with R/R PTCL: a retrospective study from the LYSA group. Blood Adv. 2023;7(19):5733-5742. DOI: 1182/bloodadvances.2022008524

橙色雨丝 · 发表于 2023-11-28 13:55:35

Major takeaways:

1）复发或难治性外周T细胞淋巴瘤预后不佳，常规的二线方案缓解率低，效果不能令人满意；
2）苯达莫司汀单药，或者维布妥昔单抗单药治疗，都具有一定的治疗活性，但是总体上缓解率也不高；
3）苯达莫司汀与维布妥昔单抗联合治疗（BBv）方案，产生了协同效应，具有较高的缓解率和缓解持续时间，并且安全性可控；
4）在这个方案的治疗下，维布妥昔的效果与CD30的表达率无关，也与先前是否使用过维布妥昔单抗无关；
5）治疗后缓解的患者，特别是完全缓解的患者，推荐考虑异体移植巩固，这样可以最大程度获益。