【淋巴瘤大讲堂】干细胞移植和CAR-T该如何选择？

秋识 · 发表于 2023-7-28 15:19:34

以往，造血干细胞移植是帮助复发/难治性B细胞淋巴瘤患者获得长期生存最重要的手段之一。随着CAR-T细胞疗法的逐渐普及，移植是否还像以前一样重要呢？自体移植、异基因移植和CAR-T，对于二线甚至多线复发/难治的患者来讲该怎样选择更能获益呢？

深圳大学总医院的于力教授和王立新教授在本期大讲堂中为大家带来了有关造血干细胞移植和CAR-T治疗的科普，并针对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者如何选择治疗方案给出了建议。

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以下是文字摘要：

1. 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗预后如何？

DLBCL患者在B细胞淋巴瘤中占比超过50%。在美罗华时代，有60%~70%的DLBCL患者可以获得治愈，其余患者会出现难治或复发情况。

2. 造血干细胞移植是什么？

造血干细胞移植根据供者不同可分为自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植。其原理是通过超大剂量的放疗或者化疗预处理来最大程度的清除患者体内的肿瘤细胞，之后通过自体或异体造血干细胞的回输来重建被破坏的造血系统或免疫功能。异基因移植后，移植物的抗肿瘤免疫效应还可以进一步清除残存的肿瘤细胞。

3. CAR-T细胞疗法的治疗原理和效果如何？

在人体中，T细胞是特异性抗肿瘤免疫中最关键的白细胞亚群，淋巴瘤患者体内和肿瘤组织中的肿瘤抗原特异性T细胞功能受到抑制，肿瘤细胞产生免疫逃逸。CAR-T细胞疗法通过基因工程改造人体自身的免疫细胞-T细胞，使其能够识别肿瘤细胞表面抗原并杀灭肿瘤细胞。

研究显示，CD19 CAR-T治疗复发/难治性DLBCL患者的CR率在50%左右，两年后约有一半的患者会出现复发。如进一步将患者进行分层，那些治疗前肿瘤负荷小、进展较慢，以及CAR-T治疗获得完全缓解的患者预后明显更好。

4. 弥漫大B一线治疗后是否应做自体移植进行巩固？

美罗华时代，自体移植在弥漫大B一线治疗后进行巩固的应用越来越少，只有特殊情况才考虑一线移植巩固：一是化疗很多疗程后才获得缓解，缓解得得比较晚；二是高风险双突变，且分期较晚，肿瘤分布范围广或大包块。这两类复发/难治的高风险患者通过自体移植进行巩固获益比较高。

5. 复发/难治性DLBCL患者如何选择治疗方案？选自体移植还是CAR-T？

对于复发/难治性DLBCL患者来说，对挽救化疗有应答是2线治疗有生存获益的前提，挽救化疗CR/PR后进行自体移植可将5年OS提高20%。

复发/难治性弥漫大B患者在符合移植条件（通常限定为化疗敏感、年龄≤65岁且具有良好脏器功能者*）的情况下应首选自体移植。

*点《淋巴瘤自体造血干细胞移植指导原则》可了解自体移植的评估和相关要求。

对于不符合移植条件的复发/难治患者，尚无通用性标准治疗方案，需要考虑其他二线方案、临床试验或CAR-T等治疗手段。

从已有数据来看，CAR-T是一个比较好的选择，其疗效不亚于自体移植，更大的问题在于其昂贵的治疗费用。

而对于难以从单独的自体移植或CAR-T中获益的患者来说，可以考虑自体移植桥接CAR-T治疗。

6. 自体移植失败后应该选CAR-T还是异基因移植？

相对于CAR-T治疗，异基因移植风险更高，移植后生活质量较差，所以通常仅为非常高危、预后极差的复发/难治性DLBCL患者选择异基因移植。

7. 复发/难治患者在CAR-T治疗后要不要桥接自体移植？

CAR-T在患者体内的长期存在可以起到对肿瘤细胞的监视作用，防止复发。而自体移植的预处理会将体内的CAR-T全部清掉，对CAR-T发挥作用不利。因此对于CAR-T持续存在，没有肿瘤复发征象的患者不建议做自体移植。

如果患者体内的CAR-T很快耗竭，测不到了，B淋巴细胞上升，肿瘤的微残留上升，有复发的风险，这时可以做移植的考虑。

8. 为什么治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T多为CD19、CD20靶点？

CD19在大多数B细胞淋巴瘤，如DLBCL、FL、MCL、CLL中都有高水平的表达，在造血干细胞、浆细胞及其他人体正常组织均不表达。CD19的靶向治疗不会与B细胞以外的其他正常组织发生交叉反应。因此CD19是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。在绝大部分B细胞淋巴瘤患者的肿瘤细胞上，同时还有CD20靶点。因此，治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T多为CD19、CD20靶点。

9. 做过CD19 CAR-T或自体移植后复发了，还有什么治疗选择？

做CD19 CAR-T复发的患者，如果CD19和CD20仍是阳性，可以考虑做双靶点CAR-T。从目前的国内外的报道来看，双靶点CAR-T和单靶点CAR-T的安全性类似。另外也可以考虑入组双抗临床试验。

自体移植复发后可以考虑CAR-T治疗，或者异基因移植。

10. 双靶点CAR-T效果如何？

虽然CAR-T在血液肿瘤中取得了卓越的成效，但复发问题依然严峻。双靶点CAR-T可降低单靶点CAR-T脱靶的几率，CR率可达80%以上，是解决CAR-T细胞抗原逃逸、治疗无应答和复发/耐药的一种策略。